谷丙转氨酶的动态变化与代谢综合征关联性研究

罗亚仙 刘 颖 马健博 刘启贵 宋桂荣△

谷丙转氨酶的动态变化与代谢综合征关联性研究

罗亚仙1刘 颖2△马健博1刘启贵1宋桂荣1△

目的探讨谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)的动态变化与代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)发生的关联，为利用ALT的动态变化预测MetS的发生提供依据。方法收集2010-2013年连续4年进行健康体检者的体检数据，利用R语言建立线性混合效应模型分析发生MetS组和未发生MetS组ALT指标的动态变化趋势，并进行多因素logistic回归来分析ALT年平均变化率与MetS发生的关联。结果最终收集到1119例健康体检者的体检数据。线性混合效应模型结果显示发生MetS者的logALT基线水平比未发生者平均升高0.156U/L(P<0.001)；随访期间发生MetS者的logALT水平，在诊断为MetS前每年平均增加0.0307U/L(P<0.05)。多因素logistic回归结果显示基线年龄增加、ALT水平升高、ALT年平均变化率升高是MetS发生的危险因素。结论发生MetS者在诊断为MetS之前，血清ALT水平均高于未发生MetS者，且呈现明显的逐年上升趋势；ALT年均变化率升高是MetS发生的危险因素；当ALT呈现出逐年的增长趋势，即使未超出正常参考值上限，也应该警惕肝脏代谢紊乱以及MetS的发生。

谷丙转氨酶 代谢综合征 线性混合效应模型 纵向数据

代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)是一组复杂的代谢紊乱症候群，其组分主要包括胰岛素抵抗、腹部肥胖、高血压、血脂异常和糖代谢紊乱[1]，这些组分的聚集是引起动脉粥样硬化性心血管疾病和2型糖尿病的重要危险因素。研究表明，随着谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)的升高，MetS的发病率会升高[2-3]，即使在正常值范围内，ALT升高也会增加MetS的发病率[4-5]。本研究利用连续4年的人群健康体检数据，建立线性混合效应模型，分析随访期间发生MetS者与未发生MetS者ALT水平的动态变化是否呈现不同趋势，探讨ALT的动态变化与MetS发生的关联，为进一步利用ALT的动态变化建立MetS以及相关慢性病的风险预测模型打下基础。

资料与方法

1.资料来源

本研究资料来自于2010至2013年在大连医科大学第二附属医院体检中心进行健康体检的部分人群，每次体检的间隔时间大约为1年。

纳入标准：(1)2010-2013年连续4年参加体检者；(2)2010年首次体检时无MetS、高血压、冠心病、糖尿病、心血管疾病、肝脏疾病、慢阻肺、哮喘等慢性疾病史，无服用降压、降糖、降脂药物进行治疗者，无慢性病毒性肝炎者；(3)无长期饮酒及酗酒史。

剔除标准：(1)分析所需的体检指标数据有缺失者；(2)体检随访期间出现严重的肝脏疾病，如肝癌、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物引起的肝脏疾病等，在体检随访年检测出乙肝表面抗原阳性者，丙肝表面抗原阳性者以及甲肝表面抗原阳性者；(3)随访期间出现严重的系统性疾病，如充血性心力衰竭、肾衰竭、慢阻肺等患者；(4)体检前大量饮酒者。

2.体检方法和实验室检测

身高和体重的测量方法为脱鞋后，采用垂直站立位测量，身高精确到1 cm，体重精确到0.5 kg，体质指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)。采用电子血压计，取坐位来测量体检者收缩压和舒张压，每一体检者测量两次，每次测量间隔1分钟，求取平均值为该体检者血压值。体检者在体检前应禁烟、酒、咖啡等，空腹12小时以上，抽取肘静脉血进行生化检测，生化检测采用的是德灵Dimension Xpand Plus型全自动生化分析仪。空腹血糖(fasting blood-glucose,FPG)、甘油三脂(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)指标计量单位为mmol/L，ALT计量单位为U/L。

3.MetS诊断标准

本文采用2004年中华医学会糖尿病学会(CDS)提出国人MetS标准，具备以下4项组成成分的3项或全部者诊断为MetS[6]：①超重和(或)肥胖，BMI≥25.0 kg/m2；②高血糖，FPG≥6.1mmol/L和(或)2hPG≥7.8mmol/L和(或)诊断为糖尿病正在治疗者；③高血压，收缩压/舒张压≥140/90mmHg和(或)确诊高血压病正在治疗者；④血脂紊乱，TG≥1.7mmol/L(150mg/dL)和(或)HDL-C:男<0.9mmol/L，女<1.0mmol/L。

4.统计学分析方法

根据体检者在随访体检期间是否发生MetS将其分为两组，即未发生MetS组和发生MetS组,根据发生MetS年份的不同发生MetS组又分为三组即MetS1、MetS2、MetS3，分别表示在2011年、2012年、2013年被诊断为MetS者，MetS组在被诊断为MetS后终止随访，以后的体检数据不纳入分析。

比较发生MetS组与未发生MetS组ALT指标的年平均变化率，粗略的比较两组指标的变化情况。

年平均变化率k=Δ(y最后一次随访-y第一次随访)/随访年数，y表示ALT实测值。

为了比较两组ALT在体检随访期间动态变化趋势是否相同，建立线性混合效应模型。该模型要求因变量满足对称分布，对ALT进行对数转换后获得其指标对数值即logALT。同时将基线年龄中心化即age0=(age-37)岁(37岁为基线年龄的中位数)，以便解释模型中截距的含义，建立的模型如下：

yij=β0+b0i+(β1+b1i)time+β2age0+β3MetS+εij

其中,yij表示logALT，i为个体序号，j为测量时间点。time：体检测量时间点，共4个，0、1、2、3分别代表体检测量时间为2010、2011、2012、2013年；age0：中心化的基线年龄；MetS：是否发生MetS，0代表未发生，1代表发生。β0,β1,β2,β3为方程的固定效应，β0表示截距，β1,β2,β3分别表示指标随time、age0、MetS这三个自变量的平均变化情况，b0i,b1i分别表示截距β0与测量时间点斜率β1的随机效应，随机效应用标准差σ表达。εij为随机误差项，其满足εij～N(0,σ2)。该模型可同时加入三个自变量的交互作用项，可加入测量时间点的二次方和三次方获得二次模型与三次模型。根据筛选模型的AIC原则即“模型AIC值越小，模型拟合效果越好”，来确定最终的模型。

采用Excel，SPSS 17.0等软件整理数据。满足正态分布的计量资料用均值和标准差描述，并用t检验或者方差分析组间进行比较；不满足正态分布的计量资料用中位数和四分位数描述，用两组或多组秩和检验进行比较。采用R语言建立线性混合效应模型。利用SPSS 17.0建立多因素logistic回归模型分析基线年龄、ALT及其年平均变化率与MetS发生的关联。

结 果

1.基本描述

根据纳入标准和剔除标准最终收集到连续4年健康体检者1119例。体检随访期间发生MetS者80例，未发生MetS者1039例。未发生MetS组中男性223(21.46%)例，女性816(78.54%)例；基线年龄21～86岁,中位基线年龄37.00(30.00,45.00)岁。随访期间发生MetS组中男性46(57.50%)例，女性34(42.50%)例；基线年龄24～85岁，中位基线年龄47.00(32.50,56.00)。ALT指标基本描述见表1。从未发生MetS组按照年龄分层随机抽取100例与80例发生MetS者绘制每个个体的logALT随测量时点的变化轮廓图，由图1可见发生MetS组个体的ALT观测值较高且波动较大，而未发生MetS组则相对平缓。

表1 2010-2013年未发生MetS组和发生MetS组ALT基本描述(U/L)

*：表中数字为M(P25，P75)

图1 MetS者与未发生MetS者logALT在各测量时间点的变化情况

2.未发生MetS组与发生MetS组ALT年平均变化率比较

由表2可知，发生MetS组的ALT年平均变化率高于未发生MetS组(P<0.001)。由表3两两比较结果可见ALT年平均变化率在2011、2012年诊断为MetS组与未发生MetS组差异均有统计学意义(P<0.008)。

表2 未发生MetS组与发生MetS组ALT年平均变化率比较

表3 未发生MetS组与发病年份不同的MetS组ALT年平均变化率比较

*：MetS1组与未发生MetS组差异有统计学意义，P<0.008；**MetS2组与未发生MetS组差异有统计学意义，P<0.008。两两比较检验水准为α=0.05/6=0.008。

3.ALT线性混合效应模型结果

以logALT为因变量，以中心化后的基线年龄(age0)、疾病状态(MetS)、测量时间点(time)为自变量建立线性混合效应模型，经AIC原则筛选后，一次模型结果最优，结果见表4。由该模型可知，基线时，基线年龄为37岁的未发生MetS者logALT平均水平为1.2701U/L(P<0.001)，而发生MetS者的logALT要平均升高0.156U/L(P<0.001)。未发生MetS者，基线年龄每增加1岁，logALT平均增加0.0034U/L(P<0.001)。基线年龄与MetS状态的负交互作用有统计学意义，即发生MetS者基线年龄每增加1岁，logALT水平反而减小0.0041U/L(P=0.005)，说明基线年龄较小者发生MetS者，其logALT水平要高于年龄大者。测量时间点与MetS状态存在正交互作用，随访期间发生MetS者的logALT水平，在诊断为MetS前每年平均增加0.0307U/L(P<0.05)，而未发生MetS者，随访期间logALT水平几乎不随测量时点改变。图2为根据线性混合效应模型结果绘制的基线年龄分别为20，30，40，50，60岁时发生MetS者与未发生MetS者logALT随测量时间点的变化趋势图。未发生MetS者的logALT水平随测量时间点保持不变或者呈现缓慢下降趋势，而发生MetS者在诊断为MetS之前logALT水平则呈现升高趋势。发生MetS者比未发生MetS者logALT水平在各个基线年龄均较高，随着基线年龄的增加，logALT水平的年均增长率逐渐变小。

表4 logALT线性混合效应模型结果

*：MetS项中，随访期间发生MetS者赋值为1，未发生MetS者赋值为0。

4．logistic回归结果

以是否患MetS为因变量，以基线年龄、ALT基线水平、ALT年平均变化为自变量建立多因素logistic回归模型。表5中多因素logistic回归结果显示基线年龄增加、ALT水平升高、ALT年平均变化率升高是MetS发生的危险因素。

讨 论

MetS是一种复杂的病理状态，其发病机制尚不完全清楚。目前学术界认为MetS是多基因与多种环境因素共同作用的结果。非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是MetS的又一组分[7]，NAFLD与MetS各个组分[8]以及2型糖尿病[9-10]的发生相关联，升高的ALT通常作为诊断NAFLD的替代指标[11]，ALT出现异常不仅能提示肝脏功能的异常变化，而且对MetS的发生发展有一定的预示作用。

图2 不同基线年龄发生MetS者与未发生MetS者logALT平均估计值随测量时间点的变化趋势

影响因素回归系数标准误P值OR值95%CI基线年龄0.0410.008P<0.0011.042(1.025,1.059)ALT0.0360.007P<0.0011.037(1.022,1.052)ALT年平均变化率0.1020.015P<0.0011.108(1.076,1.141)

基本描述中粗略的看出发生MetS者在诊断为MetS之前的ALT水平均较未发生MetS者高，线性混合效应模型结果同样显示发生MetS者在随访期间的logALT平均水平均高于未发生MetS者，说明当ALT出现不同程度的升高时可能会增加MetS发生的危险性。ALT与肝脏脂肪储存量和胰岛素抵抗的严重程度相关[12-13]。当肝脏脂肪容量超过了其代谢脂肪的能力，此时虽未出现明显的代谢紊乱症状，但是已经出现ALT水平升高甚至肝胰岛素抵抗。肝脏脂肪容量增加促使肝脂肪组织释放过多的炎症因子也会促进ALT水平升高以及加速MetS的发生发展[14]。

线性混合效应模型结果显示在未发生MetS者中，logALT随着基线年龄的增加而增加，提示在健康人群中，随着年龄的增加ALT缓慢升高。但是发生MetS者，在诊断为MetS之前，logALT水平随基线年龄的增加呈下降趋势，但均高于相同基线年龄的未发生MetS者的平均水平。随着年龄的增加肝脏细胞中出现氧化物堆积[15]，因此正常人群ALT指标随年龄增加呈现升高的趋势。基线年龄与MetS状态的交互作用显示了基线年龄较小者发生MetS者ALT水平高于基线年龄大者，即越年轻者在诊断为MetS之前其ALT水平较年长者高。这可能是因为年龄较小的健康者ALT水平本身较低且肝脏功能完善，代谢能力也较强，当ALT水平出现持续增高意味着肝功能损害较严重，此时出现MetS的几率较基线年龄大者更高。

未发生MetS者，logALT随测量时间点均呈现相对稳定或者非常缓慢的下降趋势；而发生MetS者，在诊断为MetS之前logALT平均水平在随访期间呈逐年升高趋势。正常人群中，机体保持较为固定的生活习惯且没有病毒性或药物性因素引起肝脏疾病时，ALT水平在各年龄段人群波动变化不大。当出现脂质在肝脏的沉积会引起ALT水平的异常升高[16]，持续的异常变化则提示代谢紊乱程度不断加重，引发胰岛素抵抗，最终导致MetS和NAFLD的发生。本研究结果还发现最终诊断为MetS的80例研究对象，在随访期间 ALT始终未超过正常值上限者有51例。因此，对个体而言，ALT虽然未超出正常值上限，但连续几年间呈明显增长趋势时也应警惕MetS的发生。

多因素logistic回归分析发现基线年龄增加是MetS发生的危险因素[17]，肝脏代谢功能逐渐减弱以及体内氧化物堆积是老年人群代谢性疾病发病率升高的一个重要原因[18-19]。升高的ALT基线水平和ALT年均变化率的增加是MetS发生的危险因素，进一步说明ALT水平的动态增长会促进MetS的发生发展。

本研究利用纵向数据从纵向和基线横断面两个方向来研究ALT对MetS发生的影响。发生MetS者在诊断为MetS之前，血清ALT水平均高于未发生MetS者且呈现明显的上升趋势；ALT年均变化率升高是MetS发生的危险因素；当ALT呈现出逐年的增长趋势，即使未超出正常参考值上限，也应该警惕肝脏代谢紊乱以及MetS的发生。这些结论提示我们在进行健康体检时不应只关注某一次结果，指标连续多年的纵向变化能更好的提示我们身体正在发生的代谢改变。本研究为利用ALT指标的纵向变化来预测MetS的发病提供依据，同时也为今后能够利用ALT指标的动态变化来精确预测MetS的发生奠定基础。

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AssociationStudybetweenDynamicChangesinAlanineTransaminaseandMetabolicSyndrome

Luo Yaxian,Liu Ying,Ma Jianbo,et al

(HealthStatisticsDepartment,PublicHealthSchool,DalianMedicalUniversity(116044),Dalian)

ObjectiveThe objective of this study was to research the dynamic change in Alanine transaminase(ALT)and the occurrence of metabolic syndrome(MetS).These findings provided a basis for using the dynamic changes in ALT level to predict the development of MetS.MethodsWe analysed the associations between the changes of ALT level trends and MetS among 1119 subjects who underwent consecutive annual health check-ups during 2010-2013.We established Logistic regression in SPSS17.0 to analyse the association between the average annual changes in the ALT level and the occurrence of MetS.ResultsIn the linear mixed-effect model of logALT,the average level of logALT among subjects developed MetS was 0.156 mmol/L(P<0.001)higher than that of the MetS-free subjects.The level of logALT among subjects who developed MetS increased by an average of 0.0307 mmol/L(P<0.05)with each additional measured time-point.In multiple logistic regression,baseline age,the baseline level of ALT and the annual rates of change of ALT were the risk factors of the occurrence of MetS.ConclusionThe levels of ALT were significantly higher among the subjects who developed MetS before they diagnosed MetS and ALT level demonstrated an increasing trend in subjects who developed MetS.The average annual change of ALT was the risk factor of the occurrence of MetS.We should pay more attention to the occurrence of MetS when the ALT level presented a rising tendency though the ALT levels did not exceed the normal reference value.

Alanine transaminase;Metabolic syndrome;Liner mixed-effects model;Longitudinal data

1.大连医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室(116044) 2.大连医科大学附属第二医院体检中心

△通信作者：刘颖，E-mail:dy2ytjzx@163.com; 宋桂荣,E-mail:songsara110@163.com

邓 妍)