血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平和抗凝血酶Ⅲ活性对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者危险分层及近期风险评估的应用价值
2017-12-21牛丹丹李文华郑迪张权王虎
牛丹丹,李文华,郑迪, 张权 ,王虎
冠心病研究
血浆脂蛋白相关磷脂酶A2水平和抗凝血酶Ⅲ活性对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者危险分层及近期风险评估的应用价值
牛丹丹,李文华,郑迪, 张权 ,王虎
目的:探讨非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性与全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分的关系,分析二者对NSTE-ACS 患者危险分层及近期风险评估的预测价值。 方法:选取明确诊断且予正规治疗的NSTE-ACS患者260例,将同期住院且经冠状动脉造影排除冠心病诊断的50例患者为对照组,所有入选患者于入院后次日晨起后抽取空腹静脉血,检测Lp-PLA2水平及AT-Ⅲ活性;计算NSTE-ACS患者GRACE评分,并按照GRACE评分危险分层分为低危患者(≤108分,n=121)、中危患者(109~140分,n=73)、高危患者(>140分,n=66)进行比较;评价血浆Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性与GRACE评分的相关性;记录NST-ACS患者在出院后3个月内发生的的主要不良心血管事件(MACE)。 结果:(1) NSTE-ACS患者 Lp-PLA2水平较对照组偏高(P<0.01),而 AT- Ⅲ活性较对照组偏低(P<0.05)。(2)GRACE评分危险分层NSTE-ACS组低危患者、中危患者、高危患者之间两两比较Lp-PLA2水平依次增高,且差异均有统计学意义(P均<0.01);与低危患者、中危患者比较,高危患者AT-Ⅲ活性显著减低,差异有统计学意义(分别为P<0.01,P<0.05);而中危患者与低危患者比较,AT-Ⅲ活性差异无统计学意义(P>0.05)。(3)偏相关分析显示,Lp-PLA2水平与GRACE评分呈正相关(r=0.641,P=0.000),AT-Ⅲ活性与GRACE评分呈负相关(r=-0.179,P=0.006)。(4)分别用GRACE评分、Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性和患者发生MACE做受试者工作特征曲线(ROC曲线),曲线下面积分别为0.811、0.862、0.631(P均<0.01);多因素Logistic回归分析显示Lp-PLA2水平、GRACE评分、HDL-C是NSTE-ACS患者发生近期MACE的独立预测因子。 结论:NSTE-ACS患者血浆Lp-PLA2水平较非冠心病者高,AT-Ⅲ活性较非冠心病者低;NSTE-ACS患者血浆Lp-PLA2水平与GRACE评分呈正相关,AT-Ⅲ活性与GRACE评分呈负相关;血浆Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性对NSTE-ACS患者危险分层有重要预测价值,但AT-Ⅲ活性在近期风险评估方面价值不如Lp-PLA2水平与GRACE评分。
急性冠状动脉综合征;磷脂酶A2;抗凝血酶Ⅲ;GRACE评分
非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTEACS)包括不稳定型心绞痛(UA)和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI),是临床上最常见的冠心病类型之一,一直以来有着并发症多,且病死率高的特点[1]。它在临床表现、危险层次及临床预后等多个方面均有较大的差异,因此,对其尽早进行危险分层对该类患者在个体化治疗方案的选择、预后判断有着重要意义。而在目前的评估方法中,全球急性冠状动脉事件注册系统(GRACE)作为最有价值的方法而被推荐使用[2];且在2015欧洲心脏病学会(ESC)NSTE-ACS指南要点中也强调,危险程度根据GRACE 危险评分来做出判断[3]。然而,纳入GRACE评分的心率、血压、肌酐等指标,易受外界因素的影响,有时难以反映真实情况。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)作为近年来热门的心血管病危险因子也得到了证实,目前研究的主流比较肯定其与心血管疾病密切相关[4]。凝血和纤溶活性异常与冠状动脉内血栓形成紧密联系,血液中70% ~80%抗凝血酶是由抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)来完成,因此,临床上常以测定血浆AT-Ⅲ的活性作为判断机体抗凝水平以及血栓性疾病的指标。本研究从炎症导致的斑块不稳定性和血栓形成两方面着眼,旨在探讨NSTE-ACS患者血浆Lp-PLA2水平及AT-Ⅲ活性与GRACE评分系统的关系,并进一步分析二者能否对NSTE-ACS患者危险分层及近期不良心血管事件(MACE)的发生有一定预测价值。
1 资料与方法
对象:选取2016-01至2016-12在徐州医科大学附属医院心内科住院,且符合中华医学会NSTE-ACS诊断标准[1]的患者260例(NSTE-ACS组),其中男156例,女104例,行冠状动脉造影术(CAG),对左前降支、左回旋支、右冠状动脉中至少一支血管狭窄≥75%或左主干狭窄≥50%的所有患者行急诊或择期PCI治疗(共225例),未达到上述标准者(35例)采取药物保守治疗。所有患者根据情况接受阿司匹林、氢氯吡格雷或替格瑞洛、他汀类、低分子肝素、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、硝酸酯类等基础药物治疗,合并高血压、糖尿病者积极控制血压、血糖。选取同期住院并经CAG证实血管狭窄直径<50%且血流正常的50例非冠心病患者为对照组;计算出NSTEACS组260例患者的GRACE评分。排除标准:(1)严重肝肾疾病;(2)肺栓塞、下肢静脉血栓等血栓性疾病;(3)未经控制的恶性心律失常患者;(4) 甲状腺或肾上腺功能紊乱患者;(5) 急慢性感染性疾病、高热及恶性肿瘤患者;(6)既往有心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)史;(7)入院前长期口服他汀类药物治疗的患者。所有研究对象及授权委托人均签署知情同意书并获得我院伦理委员会批准。
方法:收集所有患者的一般资料,包括年龄、性别、吸烟史、高血压及糖尿病病史,是否有过心肌梗死病史及PCI或CABG术史,记录患者入院时血压、心率、是否出现心跳骤停、住院期间治疗情况、左心室射血分数等,电话随访至出院后3个月,并记录发生MACE(包括全因死亡、心原性死亡、复发顽固性心绞痛、再梗死、严重心律失常、急性心力衰竭、需再次血运重建等)例数。
血浆Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性及其他一般指标测定:所有入选患者均于入院后次日抽取空腹静脉血标本,测定Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性及肝肾功能、血糖、血脂[包括甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)]等指标,以上指标均由我院检验科测定,其中Lp-PLA2试剂盒由南京诺尔曼生物技术有限公司提供,AT-Ⅲ试剂盒由德国SIEMENS公司提供。
GRACE评分计算方法:根据患者年龄、入院时心率、收缩压、肌酐、Killip 分级,院前有无心脏骤停、心电图有无ST段偏移及心肌标志物是否增高等8项指标,利用GRACE评分表对入选的NSTEACS患者进行风险评估,其评分结果由GRACE评分计算器算出,根据评分结果分为低危患者(≤108分,n=121)、中危患者(109~140分,n=73)、高危患者(>140分,n=66)。
统计学处理:采用SPSS 16.0 软件分析。计量资料均做正态性检验,符合正态分布计量资料应用均数±标准差表示,两组之间采用t 检验;多组之间采用单因素方差分析,组间比较方差齐性条件下采用q 检验,方差不齐时采用近似法;计数资料比较,采用χ2检验;不符合正态分布的计量资料双变量相关性采用spearman 等级相关分析;用受试者工作特征曲线(ROC曲线)及多因素Logistic回归分析GRACE评分、Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性对NSTE-ACS患者近期发生MACE的预测价值。检验水准取α=0.05,P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
NSTE-ACS组和对照组基线资料: NSTE-ACS组与对照组性别比较,分别为:156/104,21/29(男/女,P=0.019);HDL-C(mmol/L)分别为 1.32±0.37,1.50±0.36(P=0.002), 差异均有统计学意义。两组在年龄、吸烟、高血压、糖尿病、其他血脂水平及基础用药情况差异均无统计学意义(P>0.05)。
NSTE-ACS组和对照组Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比较(表1):NSTE-ACS组Lp-PLA2水平显著高于对照组(P=0.005),NSTE-ACS组AT-Ⅲ活性显著低于对照组(P=0.027),差异均有统计学意义。
表1 两组Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比较
表1 两组Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比较
注:NSTE-ACS:非ST段抬高型急性冠状动脉综合征;Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2;AT-Ⅲ:抗凝血酶Ⅲ
GRACE评分危险分层NSTE-ACS组低危患者、中危患者、高危患者基线资料比较:低危患者、中危患者、高危患者中HDL-C(mmol/L)分别为,1.39±0.39,1.29±0.33,1.22±0.36,高危患者较低危患者明显减低,差异有统计学意义(P<0.05)。低危、中危、高危患者在性别、吸烟、高血压、糖尿病、其他血脂水平及基础用药情况差异均无统计学意义(P>0.05)。
GRACE评分危险分层NSTE-ACS组低危患者、中危患者、高危患者Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比较(表2):低危患者、中危患者、高危患者之间两两比较Lp-PLA2水平依次增高,且差异均有统计学意义(P均<0.01);与低危患者、中危患者比较,高危患者AT-Ⅲ活性显著减低,差异有统计学意义(P<0.01~0.05);而中危患者与低危患者比较,AT-Ⅲ活性差异无统计学意义(P>0.05)。
表2 GRACE评分危险度NSTE-ACS组低危、中危、高危患者Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比较
表2 GRACE评分危险度NSTE-ACS组低危、中危、高危患者Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性的比较
注:NSTE-ACS:非ST段抬高型急性冠状动脉综合征;Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2;AT-Ⅲ:抗凝血酶Ⅲ。与低危患者比较**P<0.01;与中危患者比较△P<0.05
Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性与GRACE评分的相关分析:分别利用NSTE-ACS组患者Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性与GRACE评分做双变量相关分析,结果显示:Lp-PLA2水平与GRACE评分呈正相关(r=0.630 ,P<0.01);AT-Ⅲ活性与GRACE评分呈负相关(r=-0.280, P<0.01)。在控制其他因素对GRACE评分的影响后,将Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性与GRACE评分做偏相关分析,结果分别为(r=0.641,P=0.000;r=-0.179,P=0.006)。
Lp-PLA2水平和AT-Ⅲ活性对NSTE-ACS患者短期内发生MACE的预测:随访NSTE-ACS组260例患者出院3个月内发生MACE情况,共有46例择期PCI患者发生了MACE,病变程度轻而采取保守治疗者未发生MACE。ROC曲线分析GRACE评分、Lp-PLA2水平预测NSTE-ACS患者住院期间发生MACE的曲线下面积(AUC)分别为0.811(P<0.01,95%CI:0.742~0.879);0.862(P<0.01,95%CI:0.811~0.913);ROC 曲线分析 AT- Ⅲ活性(规定检验方向为假定诊断变量值越小结果越容易发生阳性事件)对NSTE-ACS患者住院期间发生MACE预测的 AUC 为 0.631(P<0.01,95%CI:0.546~0.715)。
NSTE-ACS组260例患者按照是否发生MACE进行终点事件因素的比较:发生MACE患者和不发生MACE患者在性别(男性)、吸烟、年龄、HDL-C、Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性、GRACE评分、LVEF之间差异有统计学意义(表3)。
表3 NSTE-ACS组随访期间是否发生终点事件的比较
表3 NSTE-ACS组随访期间是否发生终点事件的比较
注:NSTE-ACS:非ST段抬高型急性冠状动脉综合征;MACE:主要不良心血管事件;Lp-PLA2:脂蛋白相关磷脂酶A2;AT-Ⅲ:抗凝血酶Ⅲ;TG:甘油三酯;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;TC:总胆固醇;GRACE:全球急性冠状动脉事件注册系统;LVEF:左心室射血分数;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂;ARB:血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。1 mmHg=0.133 kPa
将上述有差异的因素与患者近期是否发生MACE做多因素Logistic回归分析,采用逐步后退法,以P≤0.05为选入变量标准,P>0.1为剔除变量的标准,结果显示,Lp-PLA2水平、GRACE评分、HDL-C是NSTE-ACS患者发生近期MACE的独立预测因子(表4)。
表4 NSTE-ACS患者近期主要不良心血管事件Logistic回归分析
3 讨论
GRACE评分是基于真实的临床病例中总结出来的危险因素建立的评分模型,是目前对NSTEACS患者危险分层的主要依据;一项通过回顾性研究784例NSTE-ACS患者的生存分析表明,GRACE评分低、中、高危三组的MACE发生率逐渐升高[5]。
Lp-PLA2是由炎细胞产生血管特异性炎性介质,其水解产物在促进内皮细胞、白细胞和巨噬细胞上调表达,以及增强细胞的氧化应激反应,加速内皮细胞凋亡的同时,其本身还可以水解氧化性的磷脂类物质,并产生具有促炎作用的氧化性脂肪酸(oxFFA)和溶血磷脂酰胆碱(Lyso-PC),后二者在动脉粥样硬化病变过程中发挥着重要的作用[6];此外,这两种产物也促使巨噬细胞表达促炎介质诸如白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,激活附近的炎症反应,促进泡沫细胞的形成,进一步形成坏死核,促进斑块向不稳定方向发展[7]。已有研究证实,Lp-PLA2 是对疑诊ACS 患者进行危险分层独立有效的标志物之一,且Lp-PLA2 水平与ACS患者MACE 事件发生呈正相关,可以作为ACS 危险评估的指标之一[8,9]。因此,高的Lp-PLA2 水平可以用来识别高危ACS患者。本研究证实,NSTEACS患者有着比非冠心病人群较高的Lp-PLA2 水平,其水平与GRACE评分呈正相关,在一定程度上可以代替GRACE失真的情况下进行危险分层,且与心血管事件密切相关,可以达到有效预测MACE事件的效果,这与之前的研究结果相一致。
ACS的病理基础即在粥样硬化斑块不稳定的基础上导致冠状动脉内血栓形成。正常情况下,凝血和纤溶系统处于动态平衡状态,一旦机体处于高凝状态时,血栓形成的机率将大大增加。而AT-Ⅲ则是人体血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物,既能抑制凝血酶,又能抑制其他凝血因子的活性,从而发挥抗凝作用,占整个机体抗凝系统的70%~80%[10],研究表明,抗凝血酶活性降低与冠心病高凝状态或血栓形成密切相关,抗凝血酶活性严重下降可能预示冠状动脉急性事件[11]。本研究表明,NSTE-ACS体内AT-Ⅲ活性较非冠心病人群偏低,且在危险分层中高危人群,AT-Ⅲ活性下降更明显,考虑可能与冠状动脉病变越重,AT-Ⅲ消耗越多,而机体又不能短时间内及时补充有关。但AT-Ⅲ活性在有效预测NSTE-ACS患者短期内MACE的发生方面,价值不如Lp-PLA2水平和GRACE评分,考虑其主要与血栓类事件相关,而与其他MACE事件关系可能不大,有待进一步分类分析。
综上所述,Lp-PLA2水平、AT-Ⅲ活性与GRACE评分及NSTE-ACS密切相关,临床上若能将前三者联合起来,更有利于早期发现高危患者并进行干预。本研究不足之处在于样本量少,未对患者做远期随访,仍需多中心、大样本的长期随访来进行证实。
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Application Value of Plasma Lipoprotein-associated Phospholipase A2 Level and AT-ⅢActivity on Risk Stratification and Nearby Risk Assessment in Patients With Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndrome
NIU Dan-dan, LI Wen-hua, ZHENG Di, ZHANG Quan, WANG Hu.
Department of Cardiology, Xuzhou Medical University, Xuzhou (221004), Jiangsu, China
LI Wen-hua, Email: xzwenhua0202@163.com
Objective: To explore the relationship between lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) level, antithrombinⅢ (AT-Ⅲ) activity and global registry of acute coronary events (GRACE) score in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS); to analyze the predictive value of Lp-PLA2, AT-Ⅲ on risk stratification and nearby risk assessment in NSTE-ACS patients.
Methods: Our research included in 2 groups: NSTE-ACS group, n=260 patients with confirmed diagnosis and regular treatment; Control group, n=50 in-hospital patients with coronary angiography excluded coronary artery disease (CAD).plasma level of Lp-PLA2 and AT-Ⅲ activity were examined in the next morning of admission. GRACE score was calculated in NSTE-ACS patients and based on GRACE score, NSTE-ACS group was further divided into 3 subgroups as Low risk subgroup, GRACE score≤108, n=121, Middle risk subgroup, GRACE score (109-140), n=73 and High risk subgroup,GRACE score>140, n=66. The relationships between Lp-PLA2 level, AT-Ⅲ activity and GRACE score were evaluated and the occurrence of major adverse cardiovascular events (MACE) was recorded within 3 months of discharge.
Results: ① Compared with Control group, NSTE-ACS group had increased Lp-PLA2 level, P<0.05 and decreased AT-Ⅲ activity, P<0.01. ② In NSTE-ACS group, Lp-PLA2 levels were elevating from Low risk subgroup to Middle risk subgroup and to High risk subgroup accordingly, all P<0.01; compared with Low risk and Middle risk subgroups, High risk subgroup showed decreased AT-Ⅲ activity, P<0.01 and P<0.05; while AT-Ⅲ activity was similar between Low risk and Middle risk subgroups, P>0.05. ③Partial correlation analysis presented that GRACE score was positively related to Lp-PLA2(r=0.641, P=0.000) and negatively related AT-III (r=-0.179, P=0.006). ④The area under ROC curve for MACE occurrence in GRACE score was 0.811, in Lp-PLA2 was 0.862 and in AT-Ⅲ was 0.631, all P<0.01; multivariate Logistic regression analysis indicated that Lp-PLA2, GRACE score and HDL-C were the independent predictors for nearby MACE occurrence in NSTE-ACS patients.
Conclusion: Blood Lp-PLA2 level and AT-Ⅲ activity were important for risk stratification in NSTE-ACS patients;AT-Ⅲ had less value than Lp-PLA2 and GRACE score for nearby risk assessment.
Acute coronary syndrome; Phospholipase A2; Antithrombin Ⅲ; GRACE score
221004 江苏省徐州市,徐州医科大学附属医院 心内科
牛丹丹 硕士研究生 研究方向为冠心病的基础与临床 Email:105848265@qq.com 通讯作者:李文华 Email:xzwenhua0202@163.com
R541
A
1000-3614(2017)12-1167-05
10.3969/j.issn.1000-3614.2017.12.006
(Chinese Circulation Journal, 2017,32:1167.)
2017-07-17)
(编辑: 汪碧蓉)