克拉霉素联合噻托溴铵对老年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期降钙素原、C反应蛋白水平的影响

许迎辉++++++李响++++++徐丹

[摘要] 目的 观察克拉霉素联合噻托溴铵对老年慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者急性加重期降钙素原、C反应蛋白水平的影响。 方法 选取2014年10月～2015年1月于辽宁省抚顺市中心医院就诊的急性加重期老年COPD患者60例，将其随机分为观察组和对照组，每组各30例。对照组患者接受噻托溴铵粉雾剂治疗，观察组患者在此基础上接受克拉霉素口服治疗。观察比较两组患者的血降钙素原、C反应蛋白水平及肺功能[第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）]改善情況和副作用发生情况。 结果 两组血中降钙素原、C反应蛋白水平的组间效应、时间效应及交互作用差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后10、20 d，两组血中降钙素原、C反应蛋白水平均较入院时显著降低，且治疗后20 d低于治疗后10 d，差异均有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后10、20 d血中降钙素原、C反应蛋白水平显著低于对照组（P < 0.05）。治疗后，两组FEV1、FEV1/FVC均较治疗前明显提高（P < 0.05），且观察组明显高于对照组（P < 0.05）。两组患者均未出现严重不良反应。 结论 噻托溴铵联合克拉霉素对老年COPD患者急性加重期内降钙素原以及C反应蛋白表达水平有显著的影响，能明显提高患者肺功能，值得在临床上推广应用。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；克拉霉素；噻托溴铵；降钙素原；C反应蛋白

[中图分类号] R563.05 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（b）-0137-05

[Abstract] Objective To observe the effects of Clarithromycin combined with Tiotropium Bromide for the levels of procalcitonin， C reactive protein in elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods Sixty elderly patients with acute exacerbation of COPD treated in Fushun Central Hospital of Liaoning Province from October 2014 to January 2015 were selected and randomly divided into observation group and control group， with 30 cases in each group. The control group received Tiotropium Bromide Dry Powder Inhalation， on basis of which， the observation group received Clarithromycin orally. The improvement of levels of procalcitonin， C reactive protein and lung function [forced expiratory volume in the first second （FEV1）， the percentage of forced expiratory volume in the first second accounted for forced vital capacity （FEV1/FVC）] and the conditions of side effects of the two groups were observed and compared. Results There were statistically significant differences of effects between groups， time effects and interaction effects of procalcitonin， C reactive protein in the two groups （P < 0.05）. After treatment for 10， 20 d， the levels of procalcitonin， C reactive protein in the two groups were all lower than those on admission， which after treatment for 20 d were lower than those after treatment for 10 d， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment for 10， 20 d， the levels of procalcitonin， C reactive protein in the observation group were significantly lower than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of FEV1， FEV1/FVC in the two groups were all higher than those before treatment （P < 0.05）， which of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. Both groups had no serious adverse reactions. Conclusion Clarithromycin combined with Tiotropium Bromide has significant effects on the levels of procalcitonin and C reactive protein expression in elderly patients with acute exacerbation of COPD， which can improve the pulmonary function of patients， thus it is worthy of promotion and application in clinic.endprint

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Clarithromycin； Tiotropium Bromide； Procalcitonin， C reactive protein

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要特征为气流持续性受限，一般分为稳定期和急性加重期[1]。呼吸道的感染，尤其是肺炎衣原体（Cpn）急性感染对COPD影响十分大，是其病发以及恶化的常见诱因[2]。针对COPD急性加重期，现阶段临床的主要治疗方案为糖皮质激素结合支气管扩张剂（雾化吸入及静脉滴入两种方式），但该治疗方案易带给患者诸多不良反应[3]。噻托溴铵是一种新型的长效吸入型抗胆碱类药物，也是治疗COPD的新型临床用药之一，长期用药产生耐药性的程度相对低[4]，克拉霉素是一种新型的具高抗菌作用、不易被胃酸影响且吸收效果较好的大环内酯抗生素[5]。降钙素作为一种多肽类激素，由人体甲状腺滤泡旁细胞产生，虽然在人体中可通过多种途径抑制钙离子的吸收，但降钙素水平的高低也反映出人体炎症的严重程度，尤其对于骨炎、炎症因子引起的过敏反应有较好的指示作用；同时C反应蛋白也是一种生物标志物，在促进急性蛋白合成、吞噬细胞激活等方面具有重要的作用，因此以该两种因子为生物指标来反映患者炎症水平具有重要意义。现为进一步探讨噻托溴铵联合克拉霉素对老年COPD的效果，对60例急性加重期老年COPD患者进行研究，现就其具体内容进行详细阐述。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月～2015年1月于辽宁省抚顺市中心医院就诊的老年COPD急性加重期患者60例。入选标准：①所有患者均已通过病理学诊断，并符合COPD诊断标准[6]。②年龄>60岁，精神状态正常；③患者及家属能够积极配合治疗，无相应药物服用禁忌证。排除标准：①对克拉霉素过敏及不能耐受者；②哮喘、治疗前1个月内具有糖皮质激素服用史、呼吸衰竭以及此前发生过相关感染的所有患者。所有入选对象均符合纳入排除标准。将60例患者随机分为观察组和对照组，每组各30例。观察组患者中男18例，女12例；年龄61～72岁，平均（64.2±2.5）岁；病程6～15年，平均（10.3±2.3）年；Cpn感染阳性18例，阴性12例。对照组患者中男16例，女14例；年龄64～71岁，平均（66.6±2.9）岁；病程5～14年，平均（8.9±3.0）年；Cpn感染阳性17例，阴性13例。两组患者性别、年龄、病程以及Cpn感染阳性例数比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书，本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组患者均进行口服茶碱以及吸氧等基础治疗，对照组患者接受噻托溴铵粉雾剂（江苏正大天晴药业股份有限公司，生产批号：131294）治疗，18 μg/次，1次/d，每次通过吸入装置以吸入1粒胶囊。观察组患者在此基础上接受克拉霉素片（济南利民制药有限责任公司，生产批号：1404214）口服治疗，每日2次，每次0.25 g。20 d为1个疗程。

1.3 观察指标

治疗前及治疗后10、20 d清晨抽取静脉血，检测患者血中降钙素原、C反应蛋白水平。血清C反应蛋白含量的测定采用免疫比浊法（OLYMPUS2700全自动生化分析仪，日本第一化学试剂，批号804RJF）；血清降钙素原的测定采用免疫化学发光法（德国Brahms Diagnostica公司，LUMI test PCT试剂盒）。所有参数设置与试验步骤均严格按其操作规程进行。统计两组患者胃部不适、心律失常、血糖升高等不良反应发生情况。测定患者治疗前后肺功能指标：第1秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）和第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）。嘱受检者取立位，与肺量计连接后作最大吸气至肺总量位，屏气1 s后以最大力量、最快速度呼气至残气量位，持续、均匀、快速呼尽，重复2次。然后选择最佳曲线进行计算。

1.4 统计学方法

通过SPSS 19.0软件对本研究所得数据进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用重复测量方差分析，时间点和组间比较采用t檢验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前及治疗后10、20 d血中降钙素原水平比较

经重复测量方差分析可知，两组血中降钙素原水平的组间效应、时间效应及交互作用差异均有统计学意义（P < 0.05）。两两比较结果显示，两组入院时血中降钙素原水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后10、20 d，两组血中降钙素原水平均较入院时显著降低，且治疗后20 d低于治疗后10 d，差异均有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后10、20 d血中降钙原水平显著低于对照组（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前及治疗后10、20 d患者血C反应蛋白水平比较

经重复测量方差分析可知，两组血中C反应蛋白水平的组间效应、时间效应及交互作用差异均有统计学意义（P < 0.05）。两两比较结果显示，两组入院时血中C反应蛋白水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后10、20 d，两组血中C反应蛋白水平均较入院时显著降低，且治疗后20 d低于治疗后10 d，差异均有统计学意义（P < 0.05）。观察组治疗后10、20 d血中C反应蛋白水平显著低于对照组（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后肺功能指标比较

两组患者治疗前FEV1、FEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。经过1个疗程的治疗后，两组FEV1、FEV1/FVC均较治疗前明显提高（P < 0.05），且观察组明显高于对照组（P < 0.05）。见表3。endprint

2.4 两组不良反应发生情况比较

对照组患者在研究期间出现2例口干、1例手颤抖；观察组患者在研究期间出现3例口干。所有不良反应均为轻度不良反应，随着研究的进行逐步消失。

3 讨论

COPD是一种与吸烟、粉尘、空气污染等对肺部影响较大的有害颗粒物质以及呼吸道感染等多方面因素密切相关的呼吸系统常见且易多发的慢性炎症疾病，其主要病理生理特征性改变为持续性气流受限，表现为患者肺部组织的弹性明显逐步降低，末梢肺组织持续扩张导致肺泡变大，回缩受限进而转化至回缩障碍，残含量增加，其占肺总量的比值也增大，造成肺气肿。随着病情的进一步发展，肺气肿加重，可压迫肺组织内部周围毛细血管，导致血管管腔异常，逐渐被压迫至内部空间狭窄甚至闭塞，血管内上皮细胞发生变性，血流量减少甚至局部通畅性下降，造成部分肺泡因无血液流过致使无效腔气量增加。此外也存在部分肺泡由于通气不良造成功能性动静脉分流，导致通气/血流指标与正常人群出现偏差，患者肺通气及换气障碍异常严重时可导致呼吸衰竭、肺源性心脏病等多种后果[7-8]。

COPD临床上包括稳定期以及急性加重期两种分类，但稳定期的患者在病毒、细菌等呼吸道感染的影响下存在转变为急性加重期的高风险。急性加重期COPD的及时和适当治疗有利于降低病死率[9]。而患者的血降钙素原及C反应蛋白表达水平常作为评价急性加重期COPD患者病情的指标，降钙素原是降钙素前肽物质，稳定性较好，主要是由炎性细胞因子和细菌毒素刺激产生，降钙素原在正常人血浆中含量极少，当其含量超过0.5 μg/L时可视为异常。C反应蛋白是急性时相蛋白，在感染早期即可迅速升高，但对感染诊断的特异性较降钙素原差，手术及急性排斥反应等均可引起其含量升高。在临床工作中，常用降钙素原结合C反应蛋白反映系统炎症严重程度，两者浓度越高，机体炎性反应越严重[10-13]。

噻托溴铵是一种新型的治疗COPD效果良好的长效吸入型抗胆碱类药物，长期服用产生耐药性的程度相对其他治疗药物低，功效主要体现在降低迷走神经张力及扩张支气管等[14-18]；克拉霉素是一种新型大环内酯抗生素。根据本研究发现，Cpn的慢性感染属COPD十分常见的症状之一，噻托溴铵治疗后可以有效改善临床症状，可能是由于噻托溴铵一方面可以通过作用于胆碱能受体达到长效舒张支气管平滑肌的作用，另一方面它具有协同抗感染的能力和抗炎作用，可以有效降低气道的炎性反应，抑制炎性介质的分泌，有效减少气道的阻塞[19-22]，因此治疗一段时间后观察组患者体内降钙素原和C反应蛋白水平更低。但加用了克拉霉素的患者治疗后血清中降钙素原和C反应蛋白水平都更低。对于急性加重期的COPD患者，绝大多数是由于细菌感染引起的病情变化，因此患者在治疗前血清中的降钙素原和C反应蛋白水平明显升高，提示机体处于感染状态和炎性状态。当使用抗生素对感染进行控制后，血清中的降钙素原水平自然下降，与之相对应，机体的炎性应激反应水平也进一步下降，因此C反应蛋白水平也降低。

同时本研究还对患者治疗前后的肺功能情况进行了比较，结果显示，加用克拉霉素对于患者肺功能的恢复也大有裨益。这是因为，当单独使用噻托溴铵時，它可以通过多种生理作用达到舒张支气管、缓解气道阻塞的目的，对患者呼吸功能具有良好的改善作用[23-26]。本研究结果也显示，噻托溴铵可有效改善患者肺功能。但加用克拉霉素这一类的抗生素时，可以对引起病情变化的致病源进行杀灭，对于肺组织的修复和气道的修复大有裨益。然而，本研究的不足之处在于样本量较小，可能会因为地域局限等因素影响研究结果，因此尚需扩大样本量进行进一步研究。

综上所述，噻托溴铵联合克拉霉素对老年COPD患者急性加重期内降钙素原以及C反应蛋白表达水平有着显著的影响，能明显提高患者肺功能，值得在临床广泛推广应用。

[参考文献]

[1] Szalai Z，Molnár TF，Lorinczy D，et al. Differential scanning calorimetry（DSC）of blood serum in chronic obstructive pulmonary disease（COPD）：A new diagnostic tool ahead？ [J]. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry，2013， 113（1）：259-264.

[2] 李新玲，吴振国，朱颀峰，等.肺炎衣原体感染与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究[J].中华医院感染学杂志，2015， 12（7）：1567-1568，1571.

[3] 崔中光.大剂量地塞米松优化方案治疗ITP及双靶点联合干预的探索[D].济南：山东大学，2014.

[4] 陈东红，李方治，刘朔，等.老年中重度稳定期慢性阻塞性肺疾病患者应用噻托溴铵的疗效与安全性[J].中国老年学杂志，2015，35（17）：4916-4918.

[5] 刘春，邓述恺.克拉霉素对烟雾暴露哮喘小鼠肺组织中组蛋白去乙酰化酶2及糖皮质激素受体α表达的影响[J].中国抗生素杂志，2017，42（2）：154-159.

[6] 柳涛，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断，处理和预防全球策略（2011年修订版）介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（1）：1-12.

[7] Osadnik CR，Tee VS，Carsonchahhoud KV，et al. Non-invasive ventilation for the management of acute hypercapnic respiratory failure due to exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease [J]. Cochrane Database of Systematic Reviews，2017，7（7）：CD004104.endprint

[8] 陆霓虹，杨蕤，杨继群，等.COPD并肺心病心力衰竭hs-CRP、BNP检测临床意义分析[J].临床肺科杂志，2013， 18（2）：278-279.

[9] 梅春霞，刘娟，徐智，等.APACHEⅡ评分和降钙素原对肺部感染预后的预测作用[J].第三军医大学学报，2014， 36（8）：802-805.

[10] 高莉.降钙素原与C-反应蛋白对鉴别肺部感染病原体价值的探讨[D].郑州：郑州大学，2013.

[11] 刘德义，马胜喜，刘雨婷，等.白细胞及降钙素原在慢性阻塞性肺疾病患者感染的相关性分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24（15）：3879-3881.

[12] 徐大林.老年慢性阻塞性肺炎急性加重患者外周血白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白及降钙素原的测定及临床意义[J].安徽医药，2015，32（12）：2358-2360.

[13] Li Y，Xie L，Xin S，et al. Values of procalcitonin and C-reactive proteins in the diagnosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease having concomitant bacterial infection [J]. Pak J Med Sci，2017，33（3）：566-569.

[14] 刘新年.克拉霉素联合噻托溴铵治疗COPD的临床分析[J].现代诊断与治疗，2015，21（8）：1764-1765.

[15] 徐永鸿.噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，17（8）：140-141.

[16] 陈辉，赖连娣，邓宏伟.布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床观察[J].现代医院，2017，17（2）：233-235.

[17] 蔡凌峰，王慧贤，林观康，等.痰热清注射液对慢性阻塞性肺疾病模型大鼠气道黏液高分泌的影响？[J].成都医学院学报，2016，11（6）：657-661.

[18] 宋威蓉，初巍巍，王莉，等.无创呼吸机治疗慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭的临床观察[J].中国医学创新，2015， （9）：43-45.

[19] Boeck L，Kostikas K，Blasi F，et al. Prognostic assessment in chronic obstructive pulmonary disease using copeptin：A simplified risk index [J]. European Respiratory Journal，2015，46（suppl 59）：PA3346.

[20] 窦维嘉.首选口服大环内酯类药物門诊治疗下呼吸道感染疗效评价[D].温州：温州医科大学，2014.

[21] 刘凌云，曾勉，左万里，等.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征患者氧化应激水平及抗氧化治疗效果的研究[J].中国医学创新，2016，13（21）：9-13.

[22] 周新锋，夏晓东.舒利迭联合噻托溴铵对稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的影响[J].中国现代医生，2015，53（23）：28-30，33.

[23] 钱建美，吴峰妹，刘长明，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清PCT、CRP、FIB、PA、D-二聚体水平变化及意义[J].山东医药，2013，53（3）：80-81.

[24] 石建邦，吴健卫，徐非洲，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降钙素原检测的临床意义[J].中国老年学杂志，2017，37（5）：1178-1180.

[25] 林少芳，尤丽英，梁艳平，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清降钙素原的水平变化及意义[J].中国老年学杂志，2016，36（14）：3494-3495.

[26] 刘兆云.头孢哌酮钠舒巴坦钠联合吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的临床疗效评价[J].中国现代医生，2017，55（2）：98-100.endprint