复发性急性胰腺炎的病因及治疗方案的选择

曹 钰， 凌 俊， 张 勇， 丁 兵， 蒋 辉，

(1 西南医科大学临床医学院， 四川 泸州 646000； 2 内江市第二人民医院 肝胆胰外科， 四川 内江 641100)

论著/胰腺疾病

复发性急性胰腺炎的病因及治疗方案的选择

曹 钰1， 凌 俊2， 张 勇2， 丁 兵2， 蒋 辉1，2

(1 西南医科大学临床医学院， 四川 泸州 646000； 2 内江市第二人民医院 肝胆胰外科， 四川 内江 641100)

目的探讨复发性急性胰腺炎(RAP)的病因及治疗方案的选择。方法回顾性分析内江市第二人民医院2012年1月-2015年12月收治的284例急性胰腺炎(AP)患者，其中初发性急性胰腺炎患者232例(初发组)，RAP患者52例(复发组)。收集2组患者的一般情况、病因、复发次数、复发间隔时间、治疗方案及转归情况。计量资料组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。结果复发组胆源性因素、高脂血症因素高于初发组(66.8% vs 35.8%,χ2=7.109,P=0.008;17.3% vs 16.0%，χ2=5.818，P=0.007)，而饮食因素复发组要低于初发组(7.7% vs 21.1%,χ2=5.046,P=0.025)。复发组52例患者中，复发1次33例(63.46%)、复发2次14例(26.92%)、复发3次及以上5例(9.62%)；距初次发病间隔6个月内12例(23.08%)，间隔6～12个月内23例(44.23%)，间隔12个月及以上17例(32.69%)。RAP组52例患者中23例行手术治疗、23例行保守治疗、6例行内镜治疗，随访观察6～24个月，无死亡病例，无复发病例。结论RAP病因复杂，其中胆源性因素及高脂血症与AP复发密切相关，治疗上应明确病因，积极对因治疗，可有效降低AP复发率。

胰腺炎； 复发；治疗

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶异常激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，病情较重者可发生全身炎症反应综合征，并可伴有器官功能障碍的疾病[1]。临床上以上腹部持续性疼痛、腹胀、恶心、呕吐和血胰酶增高为特点，其发病率居急腹症的第3～5位[2]。据报道，大约10%～20%的AP患者在初次治愈后仍可再发，成为复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)。目前，对于RAP的病因及治疗尚缺乏共识，本研究通过回顾性分析RAP的病因及治疗方案，旨在为临床预防及治疗RAP提供建议。

1 资料与方法

1.1 研究对象 以内江市第二人民医院肝胆外科2012年1月-2015年12月收治的AP患者为研究对象。诊断标准均符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》[1]。纳入标准：(1)既往有AP病史，经过治疗后症状及体征消失，实验室检查血胰酶恢复正常或基本正常；(2)出院后间隔一段时间再次出现AP的症状、体征及影像学改变，血胰酶升高超过正常值上限3倍；(3)影像学、内镜等检查排除慢性胰腺炎改变。排除标准：(1)并发胰腺脓肿、胰腺假性囊肿者；(2)影像学检查发现胰管结石、胰腺多发性钙化、经内镜逆行胰胆管造影发现胰管不规则扩张或不同程度狭窄者；(3)重症AP合并腹腔间隔室综合征需要开腹减压或引流的病例[3]。

1.2 观察指标 详细收集及记录AP患者的临床资料，包括性别、年龄、症状、体征、病因、复发次数、复发间隔时间、并发症、病情严重程度、治疗方案及转归情况等。发病因素分为：胆源性因素(主要以胆道结石为主)、酒精性因素、高脂血症、饮食因素、特发性及其他少见因素；治疗方案分为：AP常规治疗、AP特殊治疗、手术治疗、内镜治疗；转归情况分为：治愈、好转、无效及死亡。

2 结果

2.1 一般资料 共收集284例患者，其中男161例，女123例；年龄24～88岁，平均(46.8±6.4)岁;其中初发性急性胰腺炎患者232例(初发组)，RAP患者52例(复发组)。初发组中重症AP有36例，复发组中重症AP有9例。2组患者性别、年龄、腹胀及腹痛缓解时间、局部并发症及重症AP情况比较差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 2组患者病因情况比较 复发组胆源性因素、高脂血症因素高于初发组(P值均<0.05)，而饮食因素复发组要低于初发组(P值均<0.05)(表2)。

2.3 复发组复发次数、复发间隔时间 复发组52例患者中，复发1次33例，占63.46%，所占比例最高；复发2次14例，占26.92%；复发3次及以上5例，占9.62%。距初次发病间隔6个月内12例，占23.08%；距初次发病间隔6～12个月内23例，占44.23%，所占比例最高；距初次发病12个月及以上17例，占32.69%。

表1 2组患者基本资料比较

表2 2组病因情况比较[例(%)]

注：1)指经过各项辅助检查均未明确病因的AP，现在认为可能与胆道微结石、Oddi括约肌功能障碍、肿瘤等有关；2)指由自身免疫性因素、感染性因素、药物毒物因素和外伤及手术因素引起的AP

2.4 复发组治疗方案 AP常规治疗是复发组的治疗基础，包括：禁食、抑制胰酶分泌、抑酸、胃肠减压、抗炎、补液、维持水电解质平衡、营养支持治疗。29例胆源性复发组患者在症状好转后均采取手术治疗，其中15例合并结石性胆囊炎，另有合并胆总管扩张、胆总管结石14例患者接受了胰胆管造影检查，具体手术方式根据患者个体情况而定，包括：腹腔镜胆囊切除术、胆总管切开取石、胆道镜探查取石、T管引流术、内镜治疗。9例高脂血症性复发组患者在常规治疗同时采取特殊治疗，包括降脂治疗(采用胰岛素降脂，可进食后改口服降脂药物，对血脂异常升高者及时采用血浆置换或血浆滤过以降低血脂浓度，并长期监测及控制血脂)和中药治疗(采用芒硝外敷、生大黄水灌胃)。酒精性及饮食因素相关性复发组患者在胰腺炎好转后，要求限制饮酒、控制饮食(表3)。

表3 复发组针对性治疗方案[例(%)，n=52]

2.5 复发组患者的随访 对所有复发组患者采用门诊或住院方式进行随访，有3例在随访6个月后失仿(随访率94.23%)，随访时间为6～24个月，中位随访时间为15个月，无死亡病例，随访患者均未再复发。

3 讨论

RAP是指AP反复发作，每次缓解后症状、体征基本或完全消失，胰酶恢复正常，且不会造成不可逆的组织损害或永久性内外分泌功能障碍[4]。几乎所有导致AP初次发作的因素均可引起AP的复发 。AP的病理改变是RAP的病理基础，有报道[5]称，随访发现在一部分AP患者中已存在慢性小导管损伤，提示AP反复发作有演变成慢性胰腺炎的风险。RAP发作时虽然大多较轻，但却需要反复住院治疗，这对于患者的生活质量和精神状态会造成很大的影响。

RAP病因复杂，但仍有70%左右病例可通过病史、辅助检查找到复发原因，并且发现一些患者可能存在多种病因，病因之间互为因果。RAP的病因，可大致归纳为以下五种。(1)梗阻性因素：可分为先天性(胆胰管汇合异常、胰腺先天发育畸形等)与获得性(胆石症、 壶腹周围肿瘤、Oddi括约肌功能障碍、胆总管囊肿等)，在我国以胆石症最为常见，约占发病因素的30%～60%[6]。在本研究中也得出与上述吻合的结论，胆源性因素是2组中最常见的病因，且复发组高于初发组(P<0.05)，可能是与初次发作后治疗不彻底不规范，梗阻因素未解除或未明确病因等有关 。(2)代谢中毒性因素：包括高脂血症、高钙血症、药物以及毒物等。近年来，由高脂血症引起的RAP已经超过酒精性因素引起的RAP，成为第二大病因。高脂血症性RAP主要是与血清中甘油三酯的异常增高有关。 研究[7]显示，当血清甘油三酯>11.3 mmol/L或5.65 mmol/L<血清甘油三酯<11.3 mmol/L、血清呈乳糜样时，均可能成为AP复发的病因。(3)酒精性因素：在西方国家，酒精性因素是引起RAP发生的常见病因[8]。在本次研究中，初发组和复发组酒精性因素分别占18.5%、11.5%，提示可能与西南地区的酒文化有关。(4)遗传性及自身免疫性因素：基因改变可能在RAP中扮有重要角色，有研究[9]发现阳离子胰蛋白酶原基因(PRSS1)和囊性纤维化基因(CFTR)的突变频率在RAP患者中较普通人群高。(5)特发性因素：特发性RAP在RAP中可占到10%～30%，诊断技术的逐步提高使“真正”特发性RAP的比率较前有所下降，通过经内镜逆行胰胆管造影检查发现，在部分特发性RAP患者中存在一类直径<2 mm的小结石，将其称为胆道微结石[10]。目前认为，特发性RAP可能与胆道微结石、Oddi括约肌功能障碍、肿瘤等因素有关。

RAP的治疗包括AP发作期治疗及对因治疗两部分，明确病因是减少AP复发的基本条件，而去除或控制病因则是降低复发率的重要保障。 胆源性RAP是早期手术(2周以内)还是延期手术(2周以后)，目前仍存在争议。中华医学会外科学会胰腺外科学组推荐：凡有胆道结石梗阻者需要及时解除梗阻[1]。笔者认为，区分早期还是延期手术，应当以患者病情变化为出发点，结合胰腺的影像学检查，包括患者年龄、腹部体征、胰腺破坏程度、有无并发急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征、休克等综合考虑，强调个体化治疗原则。对轻症RAP患者，一般不建议行急诊手术，发病早期可内科保守治疗，一般均可治愈，若内科保守治疗无效或趋向重症者，需及时行内镜治疗。对重症RAP患者，影像学检查提示胰腺坏死严重、胆道严重梗阻，内科保守治疗恐难以奏效时，需考虑急诊(发病后24～72 h)行内镜治疗。所有胆源性RAP患者，在炎症控制、病情稳定后均应常规对胆道疾病进行治疗。高脂血症性RAP既表现出AP的共性，又有其特性,其治疗应强调AP常规治疗和降脂为主的综合治疗，尽可能使血清甘油三酯<5.65 mmol/L，此时可阻止病情进展，缓解腹痛及加速临床康复[11]。有研究[12]显示，持续静脉滴注胰岛素和低剂量肝素可显著降低血清甘油三酯水平，是治疗高脂血症性RAP的有效手段。治疗中需严格限用各种脂肪乳剂， 以防止血清甘油三酯进一步升高，当患者症状有所减轻，血清甘油三酯<5.65 mmol/L而单纯静脉输注高糖补充能量难以控制血糖时，可考虑输注短、中链脂肪乳[13-14]。 笔者团队的经验是：除AP常规治疗外，还包括口服降脂药物、静脉滴注胰岛素和(或)低剂量肝素、改善微循环、芒硝外敷、生大黄水灌胃，重症者可采用血浆置换、血液滤过等治疗以降低血脂浓度[15]。高脂血症性RAP治愈后仍应长期监测及控制血脂，并治疗引起血脂升高的各种原发性、继发性因素，预防再次复发。目前，内镜下诊治是临床RAP诊治手段的突破，不仅可解决结石所引起的梗阻问题，也成为RAP少见病因的诊治手段 。

综上所述，胆源性疾病及高甘油三酯血症是引起RAP发作的主要因素，在治疗上强调AP的常规治疗和对因治疗相结合，尽可能去除复发因素，也是降低AP复发率、病死率、防止慢性化的关键。

[1] Group of Pancreas Surgery, Chinese Society of Surgery, Chinese Medical Association. Guidelines for the management of acute pancreatitis(2014)[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(1): 17 -20. (in Chinese)

中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 急性胰腺炎诊治指南(2014)[J]. 临床肝胆病杂志， 2015， 31(1): 17-20.

[2] ZHOU NX. Surgical practice in hepatobiliary pancreatic and splenic diseases[M]. Beijing: Scientific and Technical Documentation Press， 2005: 398-399. (in Chinese)

周宁新. 肝胆胰脾外科实践[M]. 北京： 科学技术文献出版社， 2005: 398-399.

[3] Group of Pancreas Surgery, Chinese Society of Surgery. Chinese Medical Association. Guidelines for the management of chronic pancreatitis(2014)[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(3): 322-326. (in Chinese)

中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 慢性胰腺炎诊治指南(2014)[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(3): 322-326.

[4] GONG H, ZHU CQ. Etiology and diagnosis of acute recurrent pancreatitis[J]. Chin J Gastroenterol, 2011, 16(7): 442-444. (in Chinese)

龚好， 朱长清. 急性复发性胰腺炎的病因及其诊断[J]. 胃肠病学， 2011， 16(7)：442-444．

[5] CHEN J, WANG XP. Modern views on the diagnosis and treatment of recurrent acute pancreatitis[J]. Foreign Med Sci: Digive System Dis, 2002， 22(4): 234-237. (in Chinese)

陈洁， 王兴鹏. 复发性急性胰腺炎的现代诊治观点[J]. 国外医学: 消化系疾病分册， 2002， 22(4): 234-237.

[6] THANDASSERY RB, JHA AK, GOENKA MK. Biliary aseariasis:an uncommon cause for recurrent biliary colic after biliary sphincterotomy and common bile duct stone removal[J]. Trop Doct, 2014, 44(2): 108-109.

[7] YADAV D, PITCHUMONI CS. Issues in hyperlipidemic pancreatitis[J]. Clin Gastroenterol, 2003, 36(1): 54-62.

[8] GULLO L, MIGLIORI M, PEZZILLI R, et al. An update on recurrent acute pancreatitis: data from five European countries[J]. Am J Gastroenterol, 2002, 97(8): 1959-1962.

[9] KEIM V. Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(7): 1011-1015.

[10] RAMESH J,COUNCIL L,WILCOX CM. Recurrent pancreat it is caused by pancreatic duetal villous adenom atreated with endoscopic snare polypectomy[J]. Endoscopy, 2013, 45(Suppl 2): e23-e24.

[11] KADIKOYLU G,YUKSELEN V, YAVASOGLU I, et al. Emergent therapy with therapeutic plasma exchange in acute recurrent pancreatitis due to severe hypertriglyceridemia[J]. Transfus Apher Sci, 2010, 43(3): 285-289.

[12] SUN CY, PAN YZ. Advances in pathogenesis of hyperlipidemic acute pancreatitis and its diagnosis and treatment[J]. World Chin J Dig, 2008, 16(4): 343-349. (in Chinese)

孙诚谊， 潘耀振. 高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及诊疗进展[J]. 世界华人消化病杂志, 2008， 16(4)： 343-349.

[13] ZHANG GZ. Hyperlipidemic acute pancreatitis[J]. Clin Med China, 2009, 25(2): 223-224. (in Chinese)

张国志. 高脂血症性急性胰腺炎[J].中国综合临床, 2009， 25(2): 223-224.

[14] PAN G, CHEN YF, CAI J, et al. The clinical value of clinical characteristics and prognosis of elderly patients with hyperlipidemic acute pancreatitis[J]. Chin J Med Offic, 2016, 44(6): 579-582. (in Chinese)

潘刚， 陈亚峰， 蔡杰， 等. 老年高脂血症性急性胰腺炎临床特点及预后评估因素分析[J]. 临床军医杂志, 2016, 44(6): 579-582.

[15] LIU DY, LEI LM, LIAO ZH, et al. Traditional Chinese medicine in treatment of acute pancreatitis[J]. J Changchun Univ Chin Med, 2015, 31(4): 877-880. (in Chinese)

刘冬一, 雷力民, 廖昭海, 等. 中医药治疗急性胰腺炎研究进展[J]. 长春中医药大学学报, 2015, 31(4): 877-880.

Recurrentacutepancreatitis:etiologyandselectionoftreatmentregimen

CAOYu,LINGJun,ZHANGYong,etal.

(DepartmentofClinicalMedicine,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

ObjectiveTo investigate the etiology of recurrent acute pancreatitis (RAP) and selection of treatment regimen.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 284 patients with acute pancreatitis (AP) who were admitted to The Second People′s Hospital of Neijiang from January 2012 to December 2015, and among these patients, 232 had incipient AP (incipient group) and 52 had RAP (recurrent group). The two groups were analyzed in terms of general status, etiology, number of times of recurrence, recurrence interval, treatment regimen, and prognosis. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, and the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups.ResultsCompared with the incipient group, the recurrent group had a significantly higher proportion of patients with biliary factors (66.8% vs 35.8%,χ2=7.109,P=0.008) or hyperlipidemia (17.3% vs 16.0%,χ2=5.818,P=0.007), as well as a significantly lower proportion of patients with diet factors (7.7% vs 21.1%,χ2=5.046,P=0.025). Among the 52 patients in the recurrent group, 33 (63.46%) had one time of recurrence, 14 (26.92%) had two times of recurrence, and 5 (9.62%) had three or more times of recurrence; as for recurrence interval, 12 (23.08%) had a recurrence interval of less than 6 months, 23 (44.23%) had a recurrence interval of 6-12 months, and 17 (32.69%) had a recurrence interval of more than 12 months; as for the selection of treatment regimen, 23 underwent surgical treatment, 23 underwent conservative treatment, and 6 underwent endoscopic therapy. These patients were followed up for 6-24 months, and no patient died or experienced recurrence.ConclusionRAP has a complex etiology, and biliary factors and hyperlipidemia are closely associated with the recurrence of AP. Identification of etiology and active etiological treatment can effectively reduce the recurrence rate of AP.

pancreatitis； recurrence； therapy

R576

A

1001-5256(2017)12-2346-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.018

2017-06-06；修回日期：2017-07-26。 作者简介：曹钰(1993-)，男，主要从事肝胆胰疾病方面的研究。 通信作者：蒋辉,电子信箱：jwangyang@sina.com。

引证本文：CAO Y, LING J, ZHANG Y, et al. Recurrent acute pancreatitis: etiology and selection of treatment regimen[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2346-2349. (in Chinese)

曹钰， 凌俊， 张勇， 等. 复发性急性胰腺炎的病因及治疗方案的选择[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2346-2349.

(本文编辑：林 姣)