肾病合并HBV感染的热点问题

杨智彬，陈 青， 马世武1,

(1 南方医科大学研究生学院， 广州 510515； 2 云南省玉溪市人民医院 感染科， 云南 玉溪 653100；3 成都军区昆明总医院 感染科， 昆明 650223)

肾病合并HBV感染的热点问题

杨智彬1,2，陈 青3， 马世武1, 3

(1 南方医科大学研究生学院， 广州 510515； 2 云南省玉溪市人民医院 感染科， 云南 玉溪 653100；3 成都军区昆明总医院 感染科， 昆明 650223)

临床工作中经常发现肾功能异常合并HBV血清标志物阳性的患者，其中涉及多种疾病群，如肾病患者合并HBV感染(包括急性HBV感染和慢性HBV感染)及慢性HBV感染者合并肾损伤(HBV感染相关性肾炎、肝肾综合征、范可尼综合征、IFN治疗相关肾损伤)等。重点阐述在临床中如何分析肾病与HBV感染两者之间的关系，认为需提高临床医生对此类患者抗病毒治疗和如何进行监测管理的关注。

肝炎病毒， 乙型； 肾疾病； 综述

目前，我国HBV感染仍然有很高的流行率[1]，临床各专科诊疗中常会遇到合并HBV感染者，尤其在肾脏内科及感染内科，患者同时被发现肾功能异常和HBV血清标志物阳性较为常见[2]，其中涉及多种疾病群，如肾病合并HBV感染(包括急性HBV感染和慢性HBV感染)、慢性HBV感染合并肾损伤[HBV感染相关性肾炎、肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)、范可尼综合征、IFN治疗相关肾损伤]等，而倍受关注的问题是此类患者的抗病毒治疗和如何进行监测管理等。为了使临床医生更好地了解和处置上述问题，笔者结合新近的指南、专家共识以及相关临床研究进行分析如下。

1 在诊疗过程中肾病患者被发现HBV感染

1.1 肾病患者合并慢性HBV感染

1.1.1 肾病患者合并活动性慢性HBV感染的抗病毒药物选择 活动性慢性HBV感染主要指慢性乙型肝炎(CHB)和乙型肝炎肝硬化。由于HBV活跃复制对肝脏疾病进展的影响，临床上主张积极行抗病毒治疗。目前，抗病毒治疗药物主要有两大类，包括IFN及核苷和核苷酸类药物(NAs)。因IFN可能引起肾功能损伤，加之一些慢性肾病的贫血基础，通常对慢性肾病患者谨慎使用IFN抗病毒治疗；NAs多以药物原型经肾脏清除，故一些NAs说明书都明确指出参考估算肾小球滤过率(eGFR)水平进行给药间隔和(或)剂量调整[1]，特别指出对于需要血液透析和腹膜透析的患者，使用抗病毒药物频次为每5～7天服药1次，并且在透析后给药[3]。由于阿德福韦酯(ADV)和替诺福韦酯二吡呋酯(TDF)有相对高的肾损伤风险，所以我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]提出，对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。替比夫定(LdT)可能具有改善eGFR的作用，但其机制不明，因此对于存在肾损伤风险的CHB患者，推荐使用LdT或恩替卡韦(ETV)[1]。随着抗病毒药物的研究进展，新药替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的应用将比TDF有更低的肾脏不良反应，因此2017年欧洲肝病学会(EASL)临床实践指南[4]对于肾透析的患者除了ETV还推荐了TAF进行初治的抗病毒治疗(表1)。

1.1.2 乙型肝炎再活动与肾病患者合并非活动性慢性HBV感染 非活动性慢性HBV感染主要包括慢性HBV感染携带状态和非活动性HBsAg携带者，因为肝功能生化指标正常，肝组织学炎症轻，通常不作为主要的抗病毒治疗人群。对于合并非活动性HBV感染的肾病患者需要区别对待，其中对于不需要使用免疫抑制治疗的患者，可以常规监测HBV感染相关指标[1]；而对于需要免疫抑制治疗的患者，则需要评估在治疗中HBV再激活的风险。此外，对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，如果需要免疫抑制治疗，其也需要列入监测评估。1975年，Wands等首次报道了骨髓增生和淋巴结增殖性疾病患者化疗后发生HBsAg增加，并伴有转氨酶升高，这是最早关于HBV再激活的报道。之后，HBV再激活在许多免疫抑制环境下被广泛认识，令人担忧的是HBV再激活相关肝衰竭的发生率已呈现全球性的增加[6]。我国指南[1]指出：在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/ml；或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性，且≥100 IU/ml；及缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/ml，均定义为HBV再激活。通常会导致ALT升高和肝脏炎症坏死。特别指出，HBV再激活也常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者在接受免疫抑制治疗或化疗时。因此，合并非活动性慢性HBV感染的肾病患者，使用免疫抑制治疗时，可参考其他接受免疫抑制治疗时的HBV感染者管理路径[7]，作好治疗前的评估和治疗中的监测。我国指南[1]推荐在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗6个月以上；而EASL指南[4]推荐预防性应用NAs治疗至少应持续至免疫抑制治疗结束后12个月。

表1 相关指南关于肾脏疾病不同之处的比较

注：AASLD，美国肝病学会；LAM，拉米夫定

1.2 肾病患者合并急性HBV感染 HBV感染的主要途径是母婴传播、性传播和血液传播[1]。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明显减少。而对于肾功能衰竭进行血液透析和输注血液制品的肾病患者而言，可能经常有血液暴露的风险，因此关于通过血液途径感染HBV的肾病患者报道较多[8]。慢性肾病需要透析者的急性HBV感染的诊断相对容易，因为HBV血清标志物(包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc)检测的记录根据卫生部发布的《医疗机构血液透析室管理规范》规定，每半年会复查1次，对复查出来的HBV感染者在选择透析机器时会进行区分。对于同时经常使用血液制品的肾病患者，感染HBV的风险进一步增加，通过疫苗注射保持血清抗-HBs抗体的水平，对于预防HBV感染将有一定保护作用[1]。

正常人HBV急性感染后呈自限性过程，只有5%～10%的人群呈慢性化过程，并且每年以1%～2%的速度清除HBsAg，而透析患者感染HBV后60%患者血清HBsAg持续阳性，几乎不能清除HBsAg[9]。所以对于这类急性HBV感染者临床上通常会采取更主动的治疗策略[9-10]。另外，多项研究[11-13]显示对于严重急性HBV感染者使用核苷类药物抗病毒治疗不仅可以提高存活率，还可以显著提升HBsAg/抗-HBs的血清学转换[13-15]。近来，欧洲指南[4]指出急性HBV感染起病8周内使用抗病毒治疗可以明显降低HBV感染的慢性化率。对于急性HBV感染选用抗HBV药物时应避免IFN，因为肝坏死性炎症的风险增加；考虑患者已经合并肾损伤，因此这类患者亦不推荐应用TDF，而选择ETV和LdT[1]；TAF对于重症急性乙型肝炎也应有效，并且有较低的肾损伤风险，但目前尚缺乏数据支持[4]；当患者的临床状况改善并且HBsAg已被清除时，可以停用抗病毒药物[16]。

2 慢性HBV感染者诊疗过程中发现肾损伤

慢性HBV感染者合并肾损伤在临床中很常见，有的是由HBV感染诱导的免疫反应引起，有的与所应用药物的不良反应有关，还有的与肝病的进展有关。

2.1 HBV感染相关性肾炎(hepatitis B virus-associated glomerulonephritis, HBV-GN) HBV-GN是由慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病。HBV感染后激发人体一系列免疫反应，产生免疫复合物沉积于肾脏，是导致肾小球损伤的主要致病机制[17-18]。HBV-GN临床表现轻重不一，可以表现为无症状尿检异常，也可表现为肾病范围的蛋白尿，可伴不同程度的血尿[17,19]。一项大型横断面研究[20]显示，伴ALT升高的HBV感染者eGFR下降(eGFR<60 ml·min-1·1.74m-2)约为无HBV感染者的4.07倍。HBV-GN的诊断标准[18]包括以下3条：(1)血清HBV抗原阳性；(2)患肾小球肾炎，并除外狼疮性肾炎等继发肾小球疾病；(3)肾组织切片中找到HBV抗原。其中，第3条为基本条件。HBV-GN可表现为多种病理类型，其中HBV感染相关性膜性肾病为最常见的类型，其次为系膜增生性肾炎和膜增殖性肾炎，较不常见的病理类型包括微小病变、IgA肾病、新月体肾炎及局灶节段性肾小球硬化[16]。由于HBV感染是引起HBV-GN的主要病因，所以抗病毒作为治疗首选。我国指南[1]指出NAs治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，主要推荐使用ETV和LdT。2016年国内专家共识[21]认为HBV-GN已经出现了肾损伤，可考虑选用LdT抗病毒治疗，以保护患者的肾脏功能。鉴于欧洲指南[4]肾透析和肾移植患者中对TAF进行了推荐，可推测TAF也可能适用于HBV-GN治疗，但没有相关的数据。

2.2 肝肾综合征(HRS) HRS是急性肾损伤的一种形式，由极度血管舒张引起，是一种功能失常而非实质性的肾损伤，因此具有潜在可逆性，且对扩容治疗无反应，常发生在进展性肝病和门静脉高压患者中。HRS临床表现为少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠等。临床分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型HRS为快速进行性肾功能衰竭，Ⅱ型HRS为缓慢进展的肾功能损伤，其预后相对Ⅰ型较好，但中位生存期较无氮质血症的肝硬化腹水患者短[22]。因此，临床医生在治疗重症肝病患者时，应积极控制感染，避免应用肾损伤药物及引起血容量降低的各种原因，以防止HRS发生。HRS的诊断标准依据2012年AASLD诊断标准[23]，主要包括以下6条：(1)肝硬化伴腹水；(2)血肌酐>1.5 mg/dl；(3)停用利尿剂至少2 d以上并经白蛋白扩容后，血肌酐无改善(未降低到≤1.5 mg/dl或肌酐清除率未升高到≥40 ml/min)；白蛋白推荐剂量为1 g·kg-1·d-1，最大剂量为100 g/d；(4)无休克；(5)目前或最近没有使用肾毒性药物；(6)无器质性肾疾病，尿蛋白<500 mg/d，尿红细胞<50个/高倍镜视野，和(或)超声检查未发现梗阻性泌尿道疾病。

由于HRS的主要致病机制是内脏和全身的血管扩张，血管收缩剂可减缓血管扩张，改善有效血容量。为此，2012年AASLD肝硬化腹水指南[23]明确提出治疗Ⅰ型HRS可考虑用白蛋白联合血管活性药物如奥曲肽和米多君；对于在ICU的患者，可考虑使用白蛋白加去甲肾上腺素或血管加压素。Ⅱ型HRS的治疗关键是顽固性腹水的治疗，防止发展为Ⅰ型HRS，可以采用经颈静脉肝内门体分流术治疗，具有改善肾功能、控制腹水；或反复放腹水+白蛋白治疗[24]。但近几年研究[22，24]发现，特利加压素作为疗效确切的缩血管药物，不仅可用于Ⅰ型HRS的治疗，在Ⅱ型HRS患者中也发现其具有改善肾功能以及提高生存率的作用，同时对其他重要脏器的影响小[25]。因此，特利加压素是目前HRS内科治疗的首选药物。

2.3 核苷酸类药物相关的范可尼综合征 范可尼综合征是由广泛的近端肾小管功能异常引起氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、碳酸氢盐和其他溶质随尿排泄过多而导致的一组临床综合征[26]。从病因方面，可分为原发性和继发性两类，原发性范可尼综合征在儿童多见，而继发性范可尼综合征成人发病率高。继发性范可尼综合征最常见的病因为药物相关性[27-29]，主要表现为肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿症、低磷血症、低尿酸血症、低钾血症、低钙血症、骨软化症、蛋白尿、维生素D缺乏等，同时伴有不同程度血肌酐升高和肌酐清除率下降，其中满足肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿3项即可诊断。临床上常用的核苷酸类药物(ADV、TDF)由肾小球滤过后以原型由肾小管主动分泌排出体外，易在近端肾小管上皮细胞内蓄积，从而产生肾毒性。核苷酸类药物所致范可尼综合征的治疗关键是停用核苷酸类药物，改为ETV或LdT，同时补充维生素D3、钙、磷等。去除病因后病情多可以逆转，预后较好。对于长期服用ADV和TDF的患者，需定期监测尿常规、血和尿电解质、尿糖、肾功能、肾小球滤过率、骨密度等，以便及时处理。对于长期服用ADV和TDF的患者，如有骨痛出现，要考虑范可尼综合征所致骨软化症。

2.4 IFN治疗相关的肾损伤 CHB患者使用IFN抗病毒治疗，其HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率明显高于未经IFN治疗者[1]。研究[17]还发现IFN在治疗一些肾脏疾病中发挥了重要作用，如IFNα能降低成人HBV-GN尿蛋白和病毒复制，联合胸腺肽在治疗成人难治性肾病中也取得了满意效果[30]。然而，肾损伤却是IFN应用时的不良反应之一，如IFN诱发的间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等[31-33]。因此，对于慢性肾病患者抗病毒治疗应谨慎使用IFN；已经选择IFN治疗时，需评估患者病情，治疗前、中均应密切监测肾功能，一旦发生IFN诱导的肾损伤，应立即停用IFN，改为ETV或LdT治疗。

3 小结

综上所述，肾病合并HBV感染临床表现复杂多样，通常需要多学科的诊疗，应引起临床医生的重视。因篇幅所限，本文尚未对肾移植和其他肾病情况逐一展开讨论，但仍可以参考上述管理的内容，指导临床实践。

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HottopicsinnephropathywithHBVinfection

YANGZhibin,CHENQing,MAShiwu.

(GraduateSchool,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

Patients with abnormal renal function complicated by positive HBV serum markers are commonly seen in clinical practice, with a variety of diseases involved, such as patients with nephropathy complicated by HBV infection (including acute and chronic HBV infection) and those with chronic HBV infection complicated by renal injury (such as HBV-related nephropathy, hepatorenal syndrome, Fanconi syndrome, and renal injury induced by interferon therapy). This article elaborates on how to analyze the association between nephrology and HBV infection in clinical practice and points out that clinicians should improve the antiviral therapy for such patients and develop monitoring and management measures.

hepatitis B virus; kidney diseases; review

R512.62

A

1001-5256(2017)12-2416-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.037

2017-06-27；修回日期：2017-07-28。 基金项目：云南省中青年学术技术带头人培养项目(第十八批) 作者简介：杨智彬(1972-)，女，主要从事感染性疾病的临床诊治及相关研究。 通信作者：马世武，电子信箱：mashiwu@hotmail.com。

引证本文：YANG ZB, CHEN Q, MA SW. Hot topics in nephropathy with HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2416-2420. (in Chinese)

杨智彬， 陈青， 马世武. 肾病合并HBV感染的热点问题[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2416-2420.

(本文编辑：葛 俊)