药物性肝损伤1例报告及治疗体会

任 艳， 郑素军

(首都医科大学附属北京佑安医院 疑难肝病及人工肝中心，北京 100069)

药物性肝损伤1例报告及治疗体会

任 艳， 郑素军

(首都医科大学附属北京佑安医院 疑难肝病及人工肝中心，北京 100069)

肝炎，中毒性； 治疗； 病例报告

药物诱导的肝损伤所涉及的药物范围广泛，临床表现类型多变，且缺乏特异性的诊断标志物，使药物性肝损伤的诊断及管理变得尤为困难。现将本院收治的1例药物性肝损伤及治疗体会报告如下。

1 病例资料

患者女性，86岁，因“尿黄1周”于2016年10月26日以“肝功能异常”收入本院疑难肝病及人工肝中心。1周前患者自觉小便颜色加深，无纳差、乏力、恶心、呕吐、腹胀等不适，大便颜色正常。查体：生命体征平稳，神志清，精神可，皮肤及巩膜轻度黄染，肝掌及蜘蛛痣阴性，心肺听诊无异常。腹部查体未见阳性体征，双下肢无水肿。既往“冠心病”病史10余年，“皮肤湿疹”病史5年，间断应用中药治疗，曾因服用含有首乌藤的中药致肝功能异常，后治愈。起病前10 d患者应用含有白藓皮的中药治疗湿疹。既往否认乙型肝炎、丙型肝炎等慢病肝病史，否认长期大量饮酒及不洁饮食史。入院后完善相关检查。血常规：嗜酸粒细胞0.77×109/L(正常值：0.02～0.52×109/L)，余未见明显异常；肝功能：ALT 1525.1 U/L，AST 1234.3 U/L，TBil 51.5 μmol/L，DBil 22.5 μmol/L，GGT 57.9 U/L，ALP 162.2 U/L；凝血功能：PT 12.5 s，PTA 85%。肝炎病毒、EB病毒以及巨细胞病毒标志物均为阴性，自身抗体均为阴性。腹部超声示：弥漫性肝病表现，肝内胆管未见扩张。结合中华医学会肝病学分会药物性肝病学组提出的《药物性肝损伤诊治指南》[1]，考虑到患者起病前曾有明确的肝损伤药物(白藓皮)使用史，结合相关实验室检查，排除其他肝病，药物性肝损伤因果关系评估为10分。综上，入院诊断：药物性肝损伤，急性，肝细胞损伤型，RUCAM：10分。

入院后嘱患者停用中药治疗湿疹，给予复方甘草酸酐、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱保肝治疗。2016年10月31日复查肝功能：ALT 400.4 U/L，AST 563.3 U/L，较前明显下降，但胆红素较前有升高，TBil 81.1 μmol/L，DBil 55.9 μmol/L。后加用口服熊去氧胆酸胶囊，静脉给予前列地尔药物治疗。2016年11月4日复查，转氨酶继续下降，但胆红素仍进行性升高(TBil 138.2 μmol/L，DBil 89.8 μmol/L)。2016年11月5日起给予应用甲强龙注射液40 mg/d-20 mg/d-20 mg/d，共3 d，以期达到顿挫病情的目的。但2016年11月8日复查结果示：转氨酶继续下降，TBil升至185.1 μmol/L，DBil 142 μmol/L。2016年11月8日加用思美泰治疗。2016年11月14日TBil升至204.8 μmol/L，DBil 145 μmol/L，复查凝血功能正常，血常规：白细胞计数 9.59×109/L，中性粒细胞百分比为 64.8%。完善肝脏MRI示：肝脏未见明显异常。此时决定加用低分子肝素0.6 ml皮下注射，头孢唑肟注射液2.0 g，1次/12 h，静脉输注抗感染治疗。治疗1周后复查肝功能示：TBil降至87.4 μmol/L，DBil 63.5 μmol/L，胆汁淤积减轻。应用抗生素及低分子肝素治疗1周后停药，复查肝功能，胆红素继续下降。于2016年11月26日好转出院，出院后继续给予口服保肝药物治疗。具体病程中的肝功能指标变化见表1。

表1 患者的肝功能指标变化

注：R=(ALT实测值/ALT正常值上限)/(ALP实测值/ALP正常值上限)

3 讨论

药物性因素可引起多种类型的肝损伤，所涉及的药物、植物、保健品添加剂等种类繁多，其发生机制复杂，同一种药物在不同的机体上可表现出不同的病理损伤。因此，在使用已明确可导致肝损伤的药物过程中，早期、动态进行肝功能检测是尤为重要的。

基于受损靶细胞类型，可将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型(常见)、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型[2]。以R值为参考标准，当ALT≥正常值上限(ULN)，且R≥5判定为肝细胞损伤型；ALP≥2×ULN，且R≤2判定为胆汁淤积型；ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且25，诊断为肝细胞损伤型。这一肝损伤模型的应用为进一步明确诊断和评估病情、指导治疗提供了有价值的参考。例如肝细胞损伤型停药1周时，ALT常可下降到基线值的一半以上。但笔者也发现，随着该患者的转氨酶水平逐渐下降，ALP水平逐渐升高，其R值存在一个动态的变化过程，后期一度表现为胆汁淤积型。临床生化指标与肝脏病理改变间的关系值得研究。遗憾的是，因患者年龄偏大而未能接受肝穿病理活组织检查。徐曾丽等[4]认为，药物性肝损伤的临床分型情况与肝脏组织病理损伤相关性不高，基于R值的临床分型并不能完全反映肝脏组织的实际损伤情况。另外R值亦会受到就诊是否及时的干扰，若患者于起病的早期或中晚期不同时间就诊，那么R值可能只是反映当时肝脏的损伤情况。进一步探讨R值和病理间的动态变化规律，并揭示R值的动态变化在预后判断中的作用意义重大。

在药物性肝损伤的治疗方面，及时停用引起肝损伤的药物是最为重要的治疗措施。对于该例患者，临床上早期给予甘草类制剂及多稀磷脂酰胆碱类药物治疗，转氨酶水平逐渐改善，但胆红素逐渐升高，且出现胆汁淤积表现，故先后给予糖皮质激素、熊去氧胆酸及腺苷蛋氨酸协助治疗[3-5]，但胆红素仍进行性上升，甚至达到了重型黄疸(TBil 204.8 μmol/L)。最后给予患者低分子肝素及头孢类抗生素药物治疗，胆红素水平在1周后出现明显好转。

目前指南建议在肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞症的早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果[1]。低分子肝素在妊娠期肝内胆汁淤积症的患者中多有应用[6-7]，在病毒性肝炎患者出现胆汁淤积时也可应用低分子肝素[8]。研究[9]认为，肝炎肝损伤常存在肝脏组织微循环障碍，肝窦内可见红细胞聚集的现象，个别的窦腔内可见血栓形成；毛细胆管内可见胆管扩张，胆管内胆汁淤积。应用低分子肝素后能够减轻肝细胞肿胀，通畅肝血窦管腔，减轻毛细胆管胆汁淤积。虽然目前的指南并未推荐在药物性肝损伤中使用低分子肝素，但基于低分子肝素能够改善肝脏微循环、促进肝细胞代谢和再生的作用，在凝血功能正常的药物性肝损伤存在胆汁淤积的情况下应用低分子肝素是否适宜，仍需进行大样本的前瞻性试验研究。

感染是胆汁淤积的重要诱因，而长期的毛细胆管胆汁淤积也可能增加逆行感染的风险。笔者对本例患者应用头孢类抗生素治疗，1周后患者的胆红素水平明显降低。虽然无法获取证据证明该患者是否存在逆行感染，但还是为临床治疗药物性肝损伤引起的胆汁淤积提出了新的思路。

通过对该患者治疗经过的思考及相关文献的复习，总结经验如下：(1)中药已成为药物性肝损伤的重要因素；(2)动态监测R值变化，对于及时制订及调整治疗方案具有重要作用；(3)药物性肝损伤处于胆汁淤积期时，应根据患者的具体情况，可综合应用激素、低分子肝素、熊去氧胆酸等药物治疗。当黄疸消退情况较差时，应警惕隐匿性胆道感染存在，恰当使用抗生素有助于黄疸消退。

[1] Drug-induced Liver Disease Study Group, Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines for the management of drug-induced liver injury[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(11): 1752-1769. (in Chinese)

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(11): 1752-1769.

[2] LIU LN, CHEN W, GUO HY, et al. Comparative study on clinical characteristics of 78 cases with drug-induced liver injury caused by traditional Chinese medicine or Western medicine[J/CD]. Chin J Liver Dis： Electronic Edition, 2015, 7(1): 46-50. (in Chinese)

刘丽娜， 陈婉， 郭海燕， 等. 78例中药与西药引发药物性肝损伤的临床特性研究[J/CD]. 中国肝脏病杂志: 电子版, 2015, 7(1): 46-50.

[3] CHALASANI NP, HAYASHI PH, BONKOVSKY HL, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966, 967.

[4] XU ZL, GAO M, GUO CX, et al. Clinical features of different types of drug-induced liver injury and their association with liver histological changes[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 924-927. (in Chinese)

徐曾丽, 高敏, 郭春霞, 等. 药物性肝损伤临床分型特点及其与肝组织学改变的关系[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 924-927.

[5] HAN P, TIAN DA. New progress of pathogenesis and therapeutic agents of hepatic cholestasis[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2016, 25(5): 584-588. (in Chinese)

韩平, 田德安. 肝内胆汁淤积发病机制及药物治疗新进展[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2016, 25(5): 584-588.

[6] HU Q, LIU W, SHAO H. Research progress of pharmacotherapy drug-induced liver injury[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2016, 21(2): 231-236. (in Chinese)

胡琴，刘维，邵宏. 药物性肝损伤的药物治疗研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2016, 21(2): 231-236.

[7] HU L. Clinical effect of low-molecular-weight heparin in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: an analysis of 76 cases[J]. China Prac Med, 2014, 9(6): 181. (in Chinese)

胡莉. 低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症76例疗效观察[J]. 中国实用医药, 2014, 9(6): 181.

[8] HAO JH, SHI J, REN WH, et al. The usage of heparin in the treatment of patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2002, 18(2): 109-110. (in Chinese)

郝菁华, 石军, 任万华, 等. 肝素在慢性乙型肝炎治疗中的应用[J]. 临床肝胆病杂志, 2002, 18(2): 109-110.

[9] HAO JH, SHI J, REN WH, et al. Clinical studies on imoprovement of hepatic microcirculation in patients with chronic hepatitis B[J]. Chin J Microcirc, 2001, 11(4): 9-11. (in Chinese)

郝菁华, 石军, 任万华, 等. 肝素改善慢性乙型肝炎患者肝脏微循环的临床研究[J]. 微循环学杂志, 2001, 11(4): 9-11.

Experienceinclinicaltreatmentofdrug-inducedliverinjury:acasereport

RENYan,ZHENGSujun.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,Beijing100069,China)

hepatitis, toxic; therapy； case reports

R575.1

B

1001-5256(2017)12-2395-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.029

2017-06-09；修回日期：2017-07-03。 作者简介：任艳(1986- )，女，主要从事肝病的临床研究。 通信作者：郑素军，电子信箱：zhengsujun003@126.com。

引证本文：REN Y, ZHENG SJ. Experience in clinical treatment of drug-induced liver injury: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2395-2396. (in Chinese)

任艳， 郑素军. 药物性肝损伤1例报告及治疗体会[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2395-2396.

(本文编辑：邢翔宇)