射波刀治疗复发性肝癌患者的效果及预后分析

李 欢， 孙 静， 张 弢， 范毓泽， 孙颖哲， 何卫平， 段学章

(中国人民解放军第三○二医院 肿瘤放射治疗中心， 北京 100039)

射波刀治疗复发性肝癌患者的效果及预后分析

李 欢， 孙 静， 张 弢， 范毓泽， 孙颖哲， 何卫平， 段学章

(中国人民解放军第三○二医院 肿瘤放射治疗中心， 北京 100039)

目的分析射波刀立体定向放射治疗切除术后、消融术后复发性肝癌的效果和影响生存率的相关因素。方法对2011年1月-2014年1月于中国人民解放军三○二医院行射波刀治疗的34例术后复发性肝癌患者进行回顾性分析，计算患者放疗后的生存率和生存时间，分析影响其生存的相关因素。肿瘤靶区(GTV)为1.475～1082.075 cm3，中位值162.99 cm3，分割剂量7～20 Gy/次(中位值9 Gy)，照射次数2～8次(中位值5次)，肿瘤剂量24～60 Gy(中位值45 Gy)，每日照射1次。主要观察指标为近期疗效、毒副作用、远期疗效。Log-rank检验分析生存相关影响因素，计数资料组间比较采用χ2检验和Fisher精确检验。结果放疗后患者1、2、3年总体生存率分别为91.2%、70.6%和44.1%，中位生存期34个月。1、2、3年的无进展生存率分别为55.9%、38.2%、29.4%。术后≤1年(早期)及>1年(晚期)复发组经放疗后1、2、3年总体生存率分别为89%、73.7%、57.9%和93%、73.3%、33.3%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.354，P=0.368)。单因素分析结果显示，性别、年龄、术后复发时间、复发灶直径、数目、肝功能分级、AFP水平、有无合并化疗等因素与放疗后患者生存期无明显相关性(P值均>0.05)。结论射波刀治疗复发性肝癌是安全有效的，肝癌局部控制率好，患者总生存率较高，且治疗几乎无创伤性，副作用小，患者易耐受，为原发性肝癌肝内复发提供了新的治疗方向。

肝肿瘤； 复发； 放射外科手术； 存活率分析

随着以手术为基础的综合治疗措施在临床普及，原发性肝癌的预后已获得明显改善，然而术后3年复发率仍高达57%～81%[1-2]。肝癌术后复发是影响原发性肝癌远期疗效的主要因素之一，制订合理、个体化的治疗方案以降低肝癌复发率、提高整体存活率已成为肝癌治疗的重点之一。复发性肝癌的治疗方法主要有肝动脉化疗栓塞术(TACE)、再切除和包括射频消融(RFA)、局部酒精注射等方法在内的局部消融治疗。国内外学者[3]对各种治疗手段的疗效进行了比较，结果差异较大，目前观点不一。本研究探讨射波刀立体定向放射治疗对复发性肝癌患者生存预后的影响，旨在为复发性肝癌患者提供一种更佳治疗方法的选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2011年1月-2014年1月期间就诊于本院接受射波刀治疗的34例复发性肝癌患者的临床资料。包括性别、年龄、实验室检查结果，术前后MRI、CT等影像学检查结果以及手术资料(肿瘤数目、大小、位置、血管侵犯情况等)。纳入标准：(1)采用根治性切除或根治性消融，数目≤2个，病理证实为肝细胞癌，且手术切缘阴性；(2)影像学检查证实肝内复发，无远处转移；(3)不适合或拒绝手术、RFA等其他治疗；(4)Child-Pugh分级A或B；(5)ECOG评分为0或1。34例患者中男27例，女7例，中位年龄56岁(38～72岁)，中位肿瘤大小3.8 cm(0.7～12 cm)。根据肝功能Child-Pugh分级标准，A级33例，B级1例。HCV感染者1例，HBV感染者33例。复发病灶直径≤3 cm 18例，>3 cm 16例。复发病灶单发14例，多发20例。复发前，单纯手术切除11例、单纯射频治疗8例、微波消融4例、氩氦刀治疗4例、射频+氩氦刀1例、手术切除+微波消融2例、手术切除+氩氦刀2例、微波消融+氩氦刀2例。

1.2 治疗方法

入院后完善相关检查，无治疗禁忌证前提下，先行CT引导下金标植入术，术后1周后行G4射波刀治疗。所有患者均应用美国Accuray公司生产的G4射波刀立体定向放射治疗平台系统进行放射治疗。

1.2.1 金标植入术 完善常规术前检查，应用利多卡因局麻，CT引导下在无菌环境中进行穿刺操作，术后卧床6～8 h，给予止血药物治疗，同时监测生命体征变化。

1.2.2 CT定位及治疗前准备 采用真空垫固定，制作放疗体位固定装置。选用64排CT扫描采图。CT扫描图像输送到治疗计划系统，由医师和物理师共同勾画靶区和危及器官。结合CT、MRI或PET-CT等影像学资料，勾画大体肿瘤体积(GTV)。一般对于肿瘤直径<5 cm，GTV外扩1.5～2.0 cm；肿瘤直径5～10 cm，GTV外扩0.5～1.5 cm；肿瘤直径>10 cm，GTV外扩0.1～0.5 cm。放疗期间应尽可能避开周围重要器官(如肝组织、食管等)，使周围正常器官受量均在正常耐受范围内(依据TG-101报告[4])。

1.2.3 治疗计划实施 以100%等剂量线覆盖GTV，并以此为靶区处方剂量，GTV设计为1.475～1082.075 cm3，中位值162.99 cm3，分割剂量7～20 Gy/次(中位值9 Gy)，照射次数2～8次(中位值5次)，肿瘤剂量24～60 Gy(中位值45 Gy)，照射1次/d。放疗期间严密监测相关血化验指标及患者一般情况，一旦发生严重不良反应，立即终止治疗。

1.3 术后随访 对所有符合入组标准的患者按时随访直至死亡或研究结束，生存时间以月计算，生存率以患者死亡为事件终点。随访截止时间2017年1月1日。

1.4 观察指标和疗效评价 主要观察指标为近期疗效、毒副作用、远期疗效。近期疗效评价：射波力治疗起始至治疗后每3个月住院或门诊复查，行影像学检查后评估疗效。依据RECIST实体瘤疗效评价标准：(1)完全缓解(CR)：影像学检查提示肿瘤消失；(2)部分缓解(PR)：影像学检查提示肿瘤缩小>30%；(3)病灶稳定(SD)：肿瘤缩小<30%或增大<20%；(4)病灶进展(PD)：肿瘤增大20%。有效率=CR+PR+SD。毒副反应评价：依据国际癌症协会颁布的常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版本[5]。远期疗效评价：1、2、3年总生存率、无进展生存率、局部控制率作为远期疗效评价指标。

1.5 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析。计数资料组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法。Log-rank检验分析生存相关影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 从射波刀治疗之日起计算生存时间，随访率为100%。所有患者中CR 4例，PR 17例，SD 12例，PD 1例，疾病控制率为97%(33/34)。

2.2 术后不同复发时间组预后分析 术后1年以内(早期)复发20例，1年以后(晚期)复发为14例，术后复发中位时间16.7个月[(1～95)个月]。两组患者性别、年龄、射波刀治疗前肝功能、病灶直径、病灶数目、AFP及射波刀治疗后有无化疗组间比较，差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。两组患者经射波刀治疗后1、2、3年生存率分别为89.0%、73.7%、57.9%和93.0%、73.3%、33.3%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.354，P=0.368)。

2.3 影响预后的危险因素分析 射波刀治疗后1、2、3年总体生存率分别为91.2%、70.6%和44.1%。1、2、3年的无进展生存率分别为55.9%、38.2%、29.4%。单因素分析显示，复发时患者性别、年龄、复发早晚、病灶直径、病灶数目、AFP水平、有无合并化疗等以上所有临床因素均未提示是影响患者生存的危险因素(表2)。

2.4 射波刀治疗后并发症 术中、术后出现白细胞降低2例，食欲减退、纳差3例，恶心7例，呕吐7例，腹部不适2例。无死亡病例，无明显肝功能波动，无放疗相关胃溃疡、肠炎发生。治疗期间予护胃、止吐等对症治疗，所有患者均较顺利完成治疗。

3 讨论

原发性肝癌预后差，术后复发率高，据报道[6]，大肝癌切除术后5年复发率达80%，即使小肝癌也达40%～50%，因此寻求有效治疗方案显得尤为重要。肝癌术后复发再次手术切除或肝移植理论上是最好的选择，但受肝脏剩余体积、有无远处转移、有无门静脉血管侵犯等情况的限制，另外TACE、RFA也被认为是复发性肝癌的治疗选择方案，能够发挥一定的积极作用，但对提高生存率意义较局限[7-10]。

表2 34例复发性肝癌患者射波刀治疗后生存预后的单因素分析(例)

相对于传统的放射治疗，立体定向放射治疗-射波刀的优势在于通过其独特的金标跟踪肿瘤方式，高剂量照射病灶区域，且对周围正常肝脏或周围胃肠等脏器损伤较小，尽量避免呼吸动度对放疗结果造成的误差[11]。国际美国国立综合癌症网络指南[12]指出消融或栓塞术治疗禁忌，或肿瘤治疗后复发时可选择立体定向放射治疗。目前有关射波刀治疗复发性肝癌的相关报道较少，Huang等[13]通过对36例复发性肝癌患者应用射波刀治疗的研究，结果显示放疗后患者2年总生存率高达64%，而对照组为42.1%，单因素及多因素分析均显示射波刀显著改善患者预后。与RFA治疗[14-15]相比疗效相当，与术后复发再次手术切除患者相比，其2年总生存率差值仅<10%[16]，均提示射波刀治疗复发性肝癌疗效好。本例患者2年总生存率为70.6%，亦进一步体现射波刀治疗复发性肝癌的优势，考虑与上述射波刀特性有关。另外除了放疗前需金标植入肝脏，其余射波刀治疗均为非创伤性操作，患者易接受、痛苦性小，较一般放疗明显缩短住院时间，方便易行。

射波刀制订治疗计划时严格依据TG101报告，对周围脏器受量限制在正常耐受范围内，因此放疗相关副作用较小，本研究中患者主要表现为轻微恶心、呕吐等消化道症状，小部分表现为轻度血液学毒性，无明显肝功能波动，未发生放疗诱导性肝病。放疗过程中辅助护胃、止吐等对症治疗，所有患者均较顺利完成治疗。而TACE，除表现为栓塞后综合征，如发热、腹痛、恶心、呕吐等不适外，将近7.5%的患者发生肝功能衰竭，病死率高达2.4%[17]。另外，RFA虽治疗相关病死率极低，风险系数小，但常见不良反应是肝区疼痛以及发热[18]，患者耐受性稍差，临床上多需止痛及退热对症治疗。

目前认为肝癌复发包含两种复发类型，分别是IM类型和MO类型[19]，前者指的是肝内存在微小病灶术前未被发现，或术中紧压肿瘤造成肝内病灶播散。MO是指原发病灶彻底切除或消融完全，但由于一些病毒性肝炎等致病因素存在，造成正常肝细胞癌变[20]。临床上区分IM与MO极为困难，确诊需组织病理学检查，临床工作多受限。临床多根据复发时间判断，根治术后早期复发多属于IM，晚期复发多属于MO，时间分界点无统一标准，大部分学者认为1～3年[21]，本文回顾分析采用国内普遍采用的1年标准[22]，结果提示早期、晚期复发组与肝癌预后无明确相关性。但有研究[23]显示1年内复发者较1年以上复发者预后差，考虑可能短时间内复发的患者，其复发灶内初始癌病灶微转移可能性大，而较晚复发者有可能与肝癌多中心发展有关，但此解释尚缺乏有效证据。

综上所述，射波刀治疗复发性肝癌是安全有效的，其治疗肝癌局部控制率好，患者总生存率较高，且治疗几乎无创伤性，副作用小，患者易耐受，为原发性肝癌肝内复发提供了新的治疗方向，可以作为复发性肝癌的治疗选择之一。但本组病例较少，其治疗优势有待进一步证实。

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EffectofCyberKniferadiosurgeryonsurvivalrateofpatientswithrecurrentlivercanceraftersurgery

LIHuan,SUNJing,ZHANGTao,etal.

(RadiotherapyCenterofOncology, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of CyberKnife radiosurgery, a type of stereotactic body radiotherapy, in the treatment of recurrent liver cancer after resection or ablation, as well as the effect of clinical factors on survival rate.MethodsA retrospective analysis was performed for the clinical data of 34 patients with recurrent liver cancer after surgery who were treated with CyberKnife radiosurgery. The patients′ survival rate and survival time after radiotherapy were calculated, and the influencing factors for survival were analyzed. The gross tumor volume of tumor target was 1.475-1082.075 cm3(median 162.99 cm3). The fraction dose was 7-20 Gy (median 9 Gy), the number of times of irradiation was 2-8 times (median 5 times), and the tumor dose was 24-60 Gy (median 45 Gy) once a day. The major indices for observation were short-term outcome, toxic and side effects, and long-term outcome. The log-rank test was used to analyze the surviral-related factors. The chi-square test and fisher test were used for comparison of categorical data between groups.Results

The 1-, 2-, and 3-year overall survival rates after radiotherapy were 91.2%, 70.6%, and 44.1%, respectively, and the median survival time was 34 months. The 1-, 2-, and 3-year progression-free survival rates were 55.9%, 38.2%, and 29.4%, respectively. There were no significant differences in 1-, 2-, and 3-year overall survival rates after radiotherapy between the ≤1-year (early) postoperative group and the >1-year (late) postoperative group (89%/73.7%/57.9% vs 93%/73.3%/33.3%,χ2=0.354,P=0.368). The univariate analyses showed that sex, age, time to postoperative recurrence, diameter and number of recurrent lesions, liver function classification, alpha-fetoprotein level, and chemotherapy were not significantly associated with patients' survival after radiotherapy.ConclusionCyberKnife radiosurgery is safe and effective in the treatment of recurrent liver cancer, with the advantages of good local control of liver cancer, a high overall survival rate, noninvasiveness, few side effects, and good tolerability, and thus provides a new direction for the treatment of intrahepatic recurrence of primary liver cancer.

liver neoplasms； recurrence； radiosurgery； survival analysis

R735.7

A

1001-5256(2017)12-2337-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.016

2017-06-13；修回日期：2017-06-30。 基金项目：北京市海淀区预防医学会(2016HDPMA09) 作者简介：李欢(1986-)，女，主要从事肝脏肿瘤放疗方面的研究。 通信作者：段学章，电子信箱：duanxuezhang2006@163.com。

引证本文：LI H, SUN J, ZHANG T, et al. Effect of CyberKnife radiosurgery on survival rate of patients with recurrent liver cancer after surgery[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2337-2341. (in Chinese)

李欢， 孙静， 张弢， 等. 射波刀治疗复发性肝癌患者的效果及预后分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(12): 2337-2341.

(本文编辑：邢翔宇)