地塞米松联合盐酸氨溴索鼓室内注射治疗分泌性中耳炎的临床效果及其机制

王青海，熊向菁，李俊娟，付海生，谢添慧

(西宁市第一人民医院，西宁810000)

地塞米松联合盐酸氨溴索鼓室内注射治疗分泌性中耳炎的临床效果及其机制

王青海，熊向菁，李俊娟，付海生，谢添慧

(西宁市第一人民医院，西宁810000)

目的观察地塞米松联合盐酸氨溴索鼓室内注射治疗分泌性中耳炎的临床效果，并探讨其可能的机制。方法将单耳分泌性中耳炎患者86例随机分为观察组和对照组，每组43例。观察组给予鼓室内注射地塞米松+盐酸氨溴索，对照组仅在鼓室内注射地塞米松，1次/周，均连续注射4周。评价两组治疗效果，统计不良反应；检测治疗前后语频气导听阈、鼓室压；采用ELISA法检测两组治疗前后血清及中耳积液IL-5、IL-1β、IL-8及TNF-α，双抗体夹心免疫发光法检测降钙素原(PCT)；采用流式细胞仪检测治疗前后外周血T淋巴细胞CD4+、CD8+百分比，计算CD4+/CD8+。结果观察组治疗有效率(90.70%)较对照组(74.42%)升高(P<0.05)。治疗期间两组均未出现明显血常规异常、心电图异常等不良反应。两组治疗后语频气导听阈、鼓室压均较治疗前明显升高，且观察组变化更显著；血清及中耳积液IL-5、IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均较治疗前降低，且观察组IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均低于对照组；CD4+百分比、CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+百分比均较治疗前降低，且观察组CD4+百分比、CD4+/CD8+高于对照组；上述指标组间及组内比较P均<0.05。结论地塞米松联合盐酸氨溴索鼓室内注射治疗分泌性中耳炎的效果优于单用地塞米松，其机制可能与改善免疫失调、减轻炎症反应有关。

分泌性中耳炎；地塞米松；盐酸氨溴索；炎症反应；T淋巴细胞亚群

分泌性中耳炎(SOM)是临床常见耳科疾病，是以中耳积液、听力功能减退为特征的一种非化脓性中耳炎症性疾病。SOM发生的主要原因为咽鼓管黏膜肿胀闭塞，导致中耳负压、黏膜血管扩张，致使中耳积液聚集；若未及时治疗，病情进展会出现鼓室粘连，甚至并发听骨链坏死，严重损伤患者听力[1,2]。研究发现，SOM发病主要与咽鼓管功能异常、T淋巴细胞亚群失调、感染等密切相关[3,4]。地塞米松具有强效抗过敏、抗炎及抑制结缔组织增生的作用，常用于中耳炎的治疗[5]。盐酸氨溴索具有促进黏液排出作用及溶解分泌物的特性，可加快呼吸道内部黏稠分泌物排出及减少黏液滞留，常用于呼吸系统疾病的治疗。近年来有报道盐酸氨溴索可用于辅助治疗SOM，但作用机制尚未明确[6]。本研究探讨地塞米松联合盐酸氨溴索对SOM患者炎症反应及外周血T淋巴细胞亚群的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年10月～2016年10月南宁市第一人民医院收治的单耳SOM患者86例，男46例、女41例，年龄16～43(30.34±7.56)岁，病程2～6(4.12±1.20)个月，气导听阈值22～46(34.32±10.85)dB，声阻抗检查为B型65例、C型21例。纳入标准：符合《实用耳鼻咽喉科学》SOM诊断标准；鼓膜内陷、光锥消失，且有积液，积液量0.1～0.5 mL；纯音听阈检查为传导性耳聋；知晓本研究用药方案，并自愿签署知情同意书。排除标准：化脓性中耳炎；合并鼻咽部肿瘤；有耳毒性药物使用史和耳聋家族史；代谢性疾病；既往有噪声性听力损伤、鼓膜穿孔史；合并重症高血压及其他脏器疾病；近期使用糖皮质激素、抗生素；哺乳期及妊娠期女性。将86例患者随机分为观察组与对照组各43例，两组性别、年龄、病程、气导听阈值、声阻抗检查类型均具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予咽鼓管吹张、气雾剂滴喷鼻、鼓膜穿刺抽液、口服抗生素等常规对症治疗。在此基础上，观察组鼓室内注射地塞米松+盐酸氨溴索。具体方法：常规消毒后采用地卡因溶液(1%)对鼓膜、外耳道等部位行表面麻醉，采用注射器穿刺鼓膜紧张部前下象限部，抽吸积液；待抽尽积液后注射5 mg地塞米松(多多药业有限公司，国药准字H23020281)+30 mg盐酸氨溴索(山东裕欣药业有限公司，国药准字H20163247)；注射后患者头部需向对侧倾斜45°，保持30 min；1次/周，连续治疗4周。对照组仅在鼓室内注射5 mg地塞米松，1次/周，连续注射4周。

1.3 相关指标观察 ①临床疗效及不良反应：治疗后根据患者临床症状体征及听力改善情况评估疗效。疗效标准[7]：治愈：耳闷、耳鸣、耳堵等症状消失，中耳积液除尽，声阻抗图检查为A型，纯音测试听力恢复正常；有效：耳闷、耳鸣、耳堵等症状显著改善，中耳积液明显减少，声阻抗图检查为As型或C型，纯音测试听力改善10 dB以上；无效：临床症状、中耳积液、听力无明显改善或加重。计算有效率，有效率=(有效例数+治愈例数)/总例数×100%。统计两组治疗4周过程中不良反应发生情况。②语频气导听阈、鼓室压：两组治疗前后采用丹麦MADSEN-OB922型听力计，对0.5、1、2 kHz不同频率下气导听力水平进行测定；在非隔音相对安静室内，采用AT-22声导抗仪检测鼓室压。③炎症因子：两组治疗前后分别抽取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液，-70 ℃保存备检；在严格无菌环境下穿刺鼓膜抽取中耳积液，-30 ℃保存备检。采用ELISA法检测血清及中耳积液IL-5、IL-1β、IL-8及TNF-α，采用双抗体夹心免疫发光法检测降钙素原(PCT)。具体操作参照试剂盒说明书，试剂盒均购自日本积水医疗科技有限公司。④T淋巴细胞亚群：采用流式细胞仪检测两组治疗前后外周血T淋巴细胞CD4+、CD8+百分比，计算CD4+/CD8+。

2 结果

2.1 两组临床疗效及不良反应比较 观察组治疗有效率(90.70%)高于对照组(74.42%)，两组比较P<0.05。见表1。两组治疗期间均未发生明显不良反应。

表1 两组临床疗效[例(%)]

2.2 两组语频气导听阈、鼓室压比较 两组治疗前语频气导听阈、鼓室压比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；两组治疗后语频气导听阈、鼓室压均较治疗前明显升高，且观察组变化更显著，组间及组内比较(P均<0.05)。见表2。

表2 两组语频气导听阈、鼓室压比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。

2.3 两组血清及中耳积液炎性因子比较 两组治疗前血清及中耳积液IL-5、IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；两组治疗后上述炎性因子均较治疗前降低，且观察组血清及中耳积液IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均低于对照组，组间及组内比较(P均<0.05)。见表3、4。

表3 两组血清炎性因子比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。

表4 两组中耳积液炎性因子比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。

2.4 两组T淋巴细胞亚群比较 两组治疗前CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组CD4+百分比及CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+百分比均较治疗前降低，且观察组CD4+百分比及CD4+/CD8+高于对照组，组间及组内比较(P均<0.05)。见表5。

表5 两组T淋巴细胞亚群比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间点比较，△P<0.05。

3 讨论

SOM主要由于咽鼓管及中耳腔表面活性物质分泌减少，咽鼓管压力增加，导致顺应性降低，引起中耳腔积液，最终导致疾病发生[8,9]。临床发现，炎症反应增强、免疫系统异常是SOM发生、发展的主要机制之一[10～12]。因此，尽早排除积液、消除炎症、改善机体免疫应答是临床治疗SOM的主要原则[13,14]。

目前，临床多采用鼓室内注射地塞米松治疗SOM。地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇激素，通过抑制细胞吞噬及炎症细胞因子合成释放发挥抗炎作用；地塞米松还可抑制机体延迟性过敏反应，降低免疫球蛋白与其受体的结合能力，阻止T淋巴细胞转化，发挥免疫抑制作用。经鼓室内注射地塞米松治疗SOM，药物吸收快，效果肯定。但是，地塞米松药效持续时间较短，易导致病情复发、继发分泌物纤维粘连；且需反复多次注射，机体易产生不良反应。氨溴索是一种黏液溶解剂，具有润滑呼吸道、溶解黏痰、抗氧化等作用，目前主要应用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病的临床治疗。研究发现，氨溴索可以调节黏膜纤毛系统中的黏液毯凝胶层与溶胶层比例，提高黏液纤毛运输功能，改善咽鼓管生理功能[15]。氨溴索亦能够刺激中耳及咽鼓黏膜表面活性物质分泌、合成，改善咽鼓开张压力，从而恢复中耳通气效果；同时能够促进中耳分泌物溶解，降低其黏性，有助于积液排除，改善患者听力[16,17]。鼓室内注射氨溴索可直接作用于患侧鼓室、咽鼓管，促进鼓室内积液排出，恢复鼓膜表面正常分泌功能。本研究观察组给予鼓室内注射地塞米松+盐酸氨溴索治疗，对照组仅给予鼓室内注射地塞米松治疗，结果显示观察组治疗有效率明显高于对照组，语频气导听阈、鼓室压改善效果明显优于对照组，且两组治疗过程均未出现明显不良反应；提示鼓室内注射地塞米松+盐酸氨溴索治疗SOM的效果优于单独应用地塞米松，且安全性较好。

病理状态下中耳黏膜表面微生物刺激相关淋巴组织，导致淋巴组织增生，经抗原递呈细胞识别后可活化辅助性T淋巴细胞(Th)，促进CD4+细胞增殖，激活免疫应答，进一步促进疾病发展[18]。CD8+T淋巴细胞具有增强生物相容复合体抗原Ⅰ(MHC-Ⅰ)类抗原结合力的作用，可抑制B淋巴细胞及Th细胞功能，发挥抗体抑制作用[19]。本研究结果显示，两组治疗后CD4+百分比、CD4+/CD8+均较治疗前升高，CD8+百分比均较治疗前降低，且观察组CD4+百分比、CD4+/CD8+均高于对照组。提示盐酸氨溴索联合地塞米松可改善SOM患者免疫失调，促进免疫功能恢复。中耳免疫反应可刺激炎性因子释放，导致血管通透性增加，引起中耳黏膜水肿、积液[20]。研究发现，TNF-α在中耳积液中呈高表达，与分泌性中耳炎患者炎症反应和免疫反应关系密切。IL-5、IL-1β、IL-8、PCT作为机体重要炎性因子，对炎症反应具有较高敏感性，且伴随着中耳炎病情进展，上述炎性因子水平呈不同程度升高，在疾病不同阶段发挥免疫调节作用。本研究结果显示，两组治疗后血清及中耳积液IL-5、IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均较治疗前降低，且观察组IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均明显低于对照组。提示鼓室内联合注射地塞米松+盐酸氨溴索抑制炎症反应的效果优于单用地塞米松。

综上所述，鼓室内注射地塞米松联合盐酸氨溴索治疗SOM的效果优于单用地塞米松，改善免疫失调、减轻炎症反应可能是其作用机制。

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2017-07-22)