某院甲磺酸阿帕替尼临床使用情况分析与对策

吴肇春

某院甲磺酸阿帕替尼临床使用情况分析与对策

吴肇春

目的对某院抗肿瘤靶向药物甲磺酸阿帕替尼临床应用情况进行回顾性调查分析并评价。方法调取某院2015年1月—2016年12月使用阿帕替尼的病例，评价其用药合理性及安全性。结果2015年1月—2016年12月使用阿帕替尼的患者63例，符合药品说明书适应证有23例（占36．5%），不良反应主要为高血压、蛋白尿、皮肤毒性反应及骨髓抑制等。结论阿帕替尼在临床应用中存在超说明书适应证用药、用法用量不适宜，临床上应重视该药的合理使用，临床药师应以此为工作切入点，提高药物治疗的安全性和有效性，促进临床合理用药。

阿帕替尼；不良反应；合理用药及对策；临床药师

胃癌是我国消化系统常见的恶性肿瘤，据全国肿瘤登记中心公布的《2015 年中国肿瘤登记年报》[1]，我国胃癌病例每年新发42万例以上，位居各种癌症的第3位，严重影响人民的健康。甲磺酸阿帕替尼（艾坦）是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[2]。甲磺酸阿帕替尼为我国自主研制的抗血管生成靶向治疗药物，主要用于多程化疗后进展或复发的晚期胃癌，其临床治疗疗效及安全性成为关注的焦点，本调查回顾性分析某院近两年阿帕替尼的临床使用情况，对该药安全性、合理性及不良反应进行分析，探讨合理使用阿帕替尼的对策。

1 资料与方法

通过医院计算机信息系统（HIS）和电子病历系统，调取2015年1月—2016年12月使用甲磺酸阿帕替尼住院患者的病历信息（商品名：艾坦，规格：0.25 g、0.425 g），对患者的性别、年龄、疾病诊断、用法用量、不良反应等信息进行分类统计，并结合阿帕替尼说明书及《阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识》比较分析其临床应用的合理性、安全性。

2 结果

2.1 临床资料

2015年1月—2016年12月，某院共有63例患者使用甲磺酸阿帕替尼151例次，其中男30例（47.62%） ，女33例（52.38%），年龄在20～87岁，平均年龄在（57.23±13.51）岁，在所调查的63例患者中，既往化疗史有一线治疗的61例，二线治疗47例，三线治疗以上共31例，而未进行过化疗的2例。患者按肿瘤TNM分期均为Ⅲ或Ⅳ期。

2.2 用药适宜性评价

2.2.1 适应证评价 此次调查中的63例患者均为恶性肿瘤，患者疾病诊断与是否超适应证用药的情况见表1。甲磺酸阿帕替尼说明书适应证为“本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌-食管结合部腺癌患者，患者接受治疗时应一般状况良好”。而该药目前尚未被NCCN及国内外指南所推荐使用，我国2015年制定了“阿帕替尼治疗胃癌临床应用专家共识”。此次调查63例患者中，共含11种诊断，其中符合药品说明书适应证的23例（36.50%），超药品说明书适应证的40例（63.50%）。

2.2.2 用量适宜性评价 对调查中151例次患者处方进行用量适宜性分析，根据阿帕替尼说明书推荐用法用量，在临床上存在用法用量不适宜主要表现为（1）给药剂量500 mg 98例次（64.90%）；（2）给药剂量675 mg 22例次（14.57%），给药剂量符合推荐的850 mg为31例次（20.53%），其中除了部分胃癌和肺癌患者初始剂量给予850 mg，其他肿瘤初始给药剂量均为500 mg。

2.3 用药安全性评价

此次调查的63例患者中，共有49例出现了药物不良反应，占总病例数的77.78% ，主要涉及心血管系统、泌尿系统、皮肤和皮下组织系统、血液系统、胃肠道系统等，具体不良反应情况详见表2。

3 合理使用分析及对策

3.1 适应证临床应用分析及对策

本次调查发现，阿帕替尼在某院的临床应用与说明书适应证及指南的推荐适应证相符的23例，占36.50%，不符的有40例，占63.50% ，不除外部分病例为某院临床试验病例，而超药品说明书适应证的诊断主要为乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肝癌及肺癌等。Zhang等[3]报道了阿帕替尼三线治疗NSCLC 的多中心、随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验结果，有效率达68.9%，主要不良反应为骨髓抑制、蛋白尿、手足综合征、高血压等，耐受性良好，但对患者远期生活质量的研究仍不充分，而该药正在进行Ⅲ期临床试验，有可能获批成为晚期肺癌抗血管生成小分子靶向药物。宋锦添等[4]阿帕替尼在晚期PLC患者中具有一定临床疗效，总体耐受性好，是晚期复发HCC患者的一种选择。

临床药师通过系统检索相关期刊数据库，发现阿帕替尼在乳腺癌、非小细胞肺癌、晚期肝癌、妇科肿瘤和肉瘤等多种恶性肿瘤的治疗中都取得了一定的疗效，而目前对超药品说明书用药现象仍具争议，虽有一定的合理性和必要性，但是由于抗肿瘤药物的临床试验和审批流程比较特殊，目前超说明书用药尚缺乏高质量的临床试验作为依据，在没有获得卫生及药监部门批准情况下超药品说明书适应证使用存在着一定风险。临床药师建议应严格按照说明书及指南推荐合理用药[5]。

表1 阿帕替尼临床应用情况调查

表2 阿帕替尼不良反应

3.2 用量临床应用分析及对策

阿帕替尼说明书推荐剂量为850 mg，每日1 次，服用方法为口服，对于抗肿瘤药物的疗效来说合适的剂量尤为关键，而且给予足剂量、足疗程的药物对于治疗肿瘤也是非常必要的。在此次调查中，大部分患者未按说明书推荐剂量使用，初始剂量低于推荐剂量或在无需调整剂量的情况下低于推荐剂量用药，给药剂量分别为500 mg、675 mg等，临床医师在既往给予850 mg的使用过程中发现患者发生3～4级不良反应例次较多，患者无法耐受不良反应，导致治疗中断，考虑给予低剂量给药的原因还因为该药对胃癌以外的其他肿瘤仍未确定给药剂量，结合患者耐受能力，加之该药有可能会出现严重的致死性不良反应，因此先给予低剂量用药，在根据患者疾病的疗效、有无严重药物不良反应及患者对该药的耐受程度等情况，逐渐调整给药剂量。临床药师建议：对于胃癌患者给药剂量应严格按说明书推荐的给药剂量及调整剂量使用，而对于胃癌以外的患者因暂无具体给药剂量推荐，临床尚处摸索阶段，可结合患者对该药的疗效、不良反应、耐受程度来调整，出现严重不良反应，立即停药。

3.3 安全性评价的分析及对策

阿帕替尼常见的不良反应包括血液学毒性及非血液学毒性，本次调查发现在临床使用中的出现了恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、高血压、蛋白尿、手足综合征、乏力、出血、肝功能异常等不良反应，均是药品说明书中记载的不良反应。现对表3中发生率＞30%的三个不良反应重点分析。

3.3.1 高血压 阿帕替尼为口服小分子抗血管生成药物，引起血压升高的机制可能是：血管内皮细胞分泌一氧化氮（NO）减少、血小板分泌前列环素（PGI2）下降、小血管及毛细血管密度异常、血管僵硬、内皮素功能紊乱等[6]，此外，晚期肿瘤患者精神压力大，导致交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高和小动脉收缩等，也是导致高血压的不利因素[2]。此次调查共出现25例高血压，依据高血压分级（NCI-CTCAE 4.0 版）其中1～2级23例，3级2例，最高者收缩压为172/105 mmHg，临床药师建议：美国国立癌症研究所 （NCI）心血管毒性小组推荐[7]对于阿帕替尼引起的高血压，在阿帕替尼治疗前应当明确患者的基线血压；在治疗过程中，应全程监控血压情况，特别是用药前2周需每日监测。而治疗阿帕替尼引起的高血压需个体化治疗，对于血压正常者，不需预防性应用降压药；当出现3～4级高血压时，应先暂停使用阿帕替尼，待血压调节稳定后再继续使用或减量使用；当患者出现高血压危象时则永久停药。

3.3.2 手足综合征 手足综合征是抗肿瘤分子靶向药物最常见的皮肤毒性之一，其引起手足综合征的机制目前尚不完全清楚，可能与阻断 VEGF/VEGFR通路损害了真皮的血管及其修复过程，残留在皮肤组织中的药物过量导致的毒性有关[8]。此次调查共有20例患者出现手足综合征症状，根据手足皮肤反应分级标准（NCI－CTC AE 4.0），其中1～2级17例，3级3例，临床药师建议：在患者用药过程中应重点监护患者全身皮肤有无脱屑、溃疡，有无指（ 趾） 热、肿胀、剧烈疼痛等症状。教育患者在服用阿帕替尼期间避免进食辛辣、刺激性食物，避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，当出现 1～2级手足综合征时可加强皮肤护理，使用温和的润肤霜或润滑剂；可局部外用尿素软膏，而出现3级手足综合征时，需暂停用药，待患者症状好转恢复到≤1 级时，恢复用药；如果恢复用药后患者再次出现＞2级的症状，则宜下调1个单元剂量后继续用药；如果患者＞3级症状仍持续存在或加重，临床药师应建议永久停止使用阿帕替尼。

3.3.3 蛋白尿 在阿帕替尼III期临床研究中[9]，试验组共出现蛋白尿78例（44.32%） ，其中3级蛋白尿4例，无4级蛋白尿；安慰剂组共出现蛋白尿15例（16.48%），均为1～2 级。阿帕替尼一般服药后3周左右发生蛋白尿，常无症状，但具可逆性，通常情况下可以通过下调剂量或暂停给药来缓解，通常不会导致严重的肾脏损伤，一般密切监护不需特殊处理。临床药师建议：对于既往有肾脏疾病、高血压病、糖尿病病史的患者，需要慎用阿帕替尼和严密观察随访。建议最初2个月内每2周检查1次尿常规和/或24小时尿蛋白定量，之后每月检查 1次尿常规，并动态监测血压、肾功能。

3.3.4 其他不良反应 阿帕替尼在临床使用时尚有恶心、呕吐、腹泻、乏力、出血、肝功能异常等不良反应，基本为1～2级不良反应，患者耐受性好，对症处理后可继续原方案用药。临床药师建议：阿帕替尼上市时间较短，常见不良反应发生率较高，基本为说明书所列不良反应，患者基本可以耐受，但不乏像出血等严重不良反应，用药过程中应严密监测凝血指标，而随着用药时间的延长，不排除有可能发现新的不良反应，因此在患者用药全过程中应加强对患者用药教育、沟通交流、定期随访。

4 总结

近年来靶向抗肿瘤药物更新换代，新型靶向药物不断涌现，与传统的化疗药物相比，阿帕替尼的不良反应小，患者可耐受，临床使用广泛，临床药师则需关注药学前沿和临床治疗进展，不断更新知识，在临床实践中给予患者用药教育、监护患者治疗过程中出现的不良反应，给临床医师提供合理的用药建议，提高临床药物使用的安全性和有效性。利用专业知识为患者提供合理的个体化给药方案，及时有效地处理药物不良反应，为患者安全合理用药保驾护航。

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Clinical Use of Apatinib of Inpatients in a Hospital and Countermeasures

WU Zhaochun Department of Pharmacy, Nanping First Hospital of Fujian Medical University, Nanping Fujian 353000, China

ObjectiveTo retrospectively analyze and evaluate targeted antitumor drug mesylate apatinib clinical application in a hospital.MethodsThe medicalrecords including apatinib were collected from January 2015 to December 2016. Then, the rationality and safety of drug use were evaluated.ResulisThe 63 patients used apatinib during this time,while 23 patients(36.5%) conformed to the approved indications.The main adverse reactions were hypertension, proteinuria, skin toxicity and bone marrow suppression.ConclusionIrrational use of apatinib such as offlabel use, inadequate usage and dosage exists in clinic, and clinical pharmacists can improve the safety and effectiveness of therapeutic drugs by taking this as the break-through point.

apatinib; untoward effect; rational use of drugs and countermeasures; clinical pharmacist

R969

A

1674-9316（2017）25-0061-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．25．031

福建医科大学附属南平第一医院药学部，福建 南平 353000