结直肠癌分子分型及其临床意义

周钊 牛洪欣

结直肠癌分子分型及其临床意义

周钊1牛洪欣2，3，4★

结直肠癌在临床表现和治疗效果方面存在高度异质性，同样病理类型和临床分期的结直肠癌在疗效和生存期方面存在明显差异。这些特征增加了结直肠癌的治疗难度。但另一方面给结直肠癌的治疗带来希望的是，在分子水平上发现的一些结直肠癌分子亚型使人们能够更深入了解结直肠癌的异质性，并针对不同分子特征的结直肠癌实施个体化治疗。近年来，微卫星不稳定性已成为评估结直肠癌预后和治疗效果的重要因素。一些分子标记以及KRAS或BRAF基因的突变情况（预测抗EGFR）也已应用于结直肠癌的治疗决策和患者分层。结直肠癌的分子相关研究是结直肠癌研究的重要组成部分，其既可以为结直肠癌的发病机制提供证据，又可以发现和证明新的结直肠癌分子亚型，还可以使研究人员发现影响结直肠癌患者治疗效果和生存期的潜在因素，最重要的是可以发现能应用于临床并指导临床的分子标志物。本文对结直肠癌分子分型研究进展进行综述。

分子异质性；结直肠癌；个体化治疗

肿瘤分子分型是从系统生物学角度，采用现代新型高通量分子分析技术，在DNA、RNA或蛋白质水平根据分子遗传学或分子生物学改变特征对肿瘤进行分类分型。结直肠癌（colorectal can⁃cer，CRC）不是一种疾病，而是一系列高度异质性疾病，即使是临床病理特征相似的结直肠癌，在疗效和生存期方面也会明显不同［1］。因此有必要用分子诊断为指导的分子分型法取代传统的组织病理分型法。结直肠癌分子分型概念的提出，为探讨结直肠癌的分子异质性和治疗新靶点、评估预后、确定个体化治疗方案提供了新的方向。但目前结直肠癌的分子分型还未形成统一标准，将分子分型概念广泛应用于临床结直肠癌的个体化治疗之中任重道远。本文通过概括结直肠癌的分子分型研究进展，提出研究结直肠癌分子分型对于结直肠癌的个体化治疗具有重要作用：①为结直肠癌的分子异质性提供理论依据；②阐明不同分子亚型结直肠癌的临床和病理特征；③根据结直肠癌不同的临床和病理特征进行个体化治疗；④根据相关分子标记物预测不同分子亚型结直肠癌的疗效和预后。

1 分子分型的概括

1.1 分子分型的发展

目前研究普遍认为，结直肠癌的发生发展主要涉及3条分子通路机制［2］。70%的结直肠癌为染色体不稳定（chromosomal instability，CIN）型，此型常发生于远端结肠，由染色体的异常聚集和抑癌基因位点杂合性缺失引起，存在原癌基因（如KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA）突变。15%的结直肠癌为微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）型，此型常发生于近端结肠，分化差，病理类型为粘液腺癌或髓样癌，由DNA错配修复基因（DNA mismatch repair genes，DNA MMR）缺失引起，通常存在瘤内和瘤周淋巴细胞浸润。另外15%～20%为CpG岛表型甲基化（CpG island methylation pheno⁃type，CIMP）型，此型常发生于近端结肠，通常与锯齿状癌前病变和MSI通路相关［2］。1997年美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）首次推荐用MSI表达状态将结直肠癌分成3型（MSI⁃L、MSI⁃H、MSS）。根据CIMP的状态同样可将结直肠癌分为3型（CIMP⁃H、CIMP⁃L、CIMP⁃0）。在此基础上可根据MSI、CIMP和CIN状态将结直肠癌分为 5 种类型：MSI、CIMP⁃only、CIMP+CIN、CIN⁃only、三阴型［3］。此方法将 MSI、CIMP 和CIN状态共同确立为结直肠癌的分子分型依据，具有广泛的应用前景。

结直肠癌是一种多基因病，在结直肠癌的发生、发展过程中，有一系列遗传改变贯穿始终。基因突变状态无疑会对结直肠癌的分子分型产生影响。现已发现对结直肠癌的个体化治疗有明确指导意义的基因有KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2［4］和APC［5］。2007 年，Jass［6］将结直肠癌分为 5 型：1 型（MSI⁃H、CIMP⁃H、BRAF突变阳性，KRAS突变阴性）；2型（MSS/MSI⁃L，CIMP⁃H、BRAF突变阳性，KRAS突变阴性）；3型（MSS/MSI⁃L、CIMP⁃0、BRAF突变阴性、KRAS突变阳性）；4型（MSS/MSI⁃L，CIMP⁃0、BRAF和KRAS突变阴性）；5型（MSI⁃H、CIMP⁃0、BRAF和KRAS突变阴性）。此方法将KRAS、BRAF和TP53基因突变状态加入分型方法之中，具有一定的优越性。2013年，一种新方法将结直肠癌分为6种亚型：C1型即CIN免疫下调型；C2型即错配修复基因缺失型；C3型即KRAS基因突变型；C4型即肿瘤干细胞型；C5型即CIN Wnt信号上调型；C6型即CIN正常型［7］。此方法不仅综合考虑了CIN、MSI和CIMP对分型的影响，还将基因表达标记和信号通路状况确立为结直肠癌分型的重要依据。2014年，我国应用聚类算法将结直肠癌分成 BCC⁃Ⅰ、BCC⁃Ⅱ、BCC⁃Ⅲ和 BCC⁃Ⅳ4 种亚型，各亚型预后不同［8］。

多项研究提出根据基因表型对结直肠癌进行分子分型的方法。研究发现根据基因表型可将结直肠癌分为5种亚型，即表面隐窝样、低隐窝样、高CIMP样、间质样、混和型［9］。这5种类型的结直肠癌具有遗传、临床、预后的异质性，有利于判断结直肠癌的生物学特性并指导个体化治疗、预后评估。根据基因表型和临床病理特征也可将结直肠癌分为3型（表1）：CCS1⁃CIN、CCS2⁃MSI和CCS3⁃锯齿状［10］。Sadanandam 等［11］将结直肠癌分为 5 型（表2）：1型干细胞型、2型移行扩增型，3型杯状细胞型、4型肠上皮细胞型、5型炎症型，移行扩增型根据对西妥昔单抗治疗效果的不同细分为CR⁃TA和CS⁃TA 2种类型。因为移行扩增型和肠上皮细胞型是CCS1⁃CIN的亚型，杯状细胞型和炎症型是CCS2⁃MSI的亚型，干细胞型是 CCS3⁃锯齿状的亚型，所以此种方法是前一种方法的重要补充［12］。2015年，一种新的方法根据 MSI、KRAS、BRAF的状态和MLH1甲基化状态将Ⅲ期结直肠癌分为5种类型［13］。3种为MMR健全型（proficientMMR，pMMR）：①pMMR，KRAS和BRAF野生型；②pMMR、KRAS突变型，BRAF野生型；③pMMR，BRAF突变型，KRAS野生型。2种为MMR缺失型（deficientMMR、dMMR）：①散发型（dMMR、BRAF突变型，MLH1超甲基化）；②遗传型（dMMR、BRAF野生型，无MLH1超甲基化）。此方法将MLH1甲基化状态确立为结直肠癌分型的依据之一，对于区分MMR缺失型具有一定意义。然而，基因表型不一定能完全预测蛋白质的表达状况，因此还可根据蛋白质组学的不同将结直肠癌分为5种亚型［14］。最近，Guinney等［15］提出统一分子亚型（consensus molecular subtypes，CMS）分型法为目前为止最好的结直肠癌分型法，此方法根据MSI状态、CIMP状态、基因突变状态、信号通路状态等因素将结直肠癌分为CMS1、CMS2、CMS3、CMS4和混合型 5种亚型，每型都有不同的分子生物学特点，预后也不尽相同。以上各种分类方法既有区别又有联系，后人在前人的基础上不断完善和补充，但未形成统一分类标准。

表1 De Sousa E分类法Table 1 De Sousa E classification

表2 MeloSadanandam分类法Table 2 MeloSadanandam classification

1.2 分子分型的基因临床特征

结直肠癌的不同CIMP分型之间具有不同的基因临床特征：CIMP⁃H型具有高BRAF V600E突变率及低TP53突变率［16］；CIMP⁃L型KRAS突变阳性；CIMP⁃0 型KRAS和BRAF为野生型［17⁃18，24］。尽管CIMP与TP53突变的反相关关系是恒定的，但CIMP与KRAS突变的关系还不确定，有的研究显示 CIMP 与KRAS突变呈正相关［19⁃20］，有的显示呈负相关［21⁃22］。所以目前还不能根据 CIMP 的状态推测KRAS的突变状态。

MSI⁃H、CIMP⁃H型通常表现为MLH1甲基化、BRAF突变率高、KRAS突变率低［23］、CIN 阴性、TP53野生型、p21（CDKN1A）表达正常、核p27（CDKN1B）缺失、脂肪酸合酶过度表达；MSI⁃H，CIMP⁃L/0型通常表现为KRAS突变、TP53野生型、CIN阴性、脂肪酸合酶过度表达；MSS/MSI⁃L，CIMP⁃H型通常表现为BRAF突变、TP53野生型、CIN阴性；MSI⁃L、CIMP⁃L型具有较高的MGMT甲基化率和KRAS突变率；MSS、CIMP⁃L型通常存在KRAS突变，CIN阴性；MSI⁃L/MSS、CIMP⁃0型结直肠癌与CIN有关，KRAS和BRAF为野生型［25］。

Marisa等［7］的分型方法显示，C1 型表现为MSS、CIMP⁃0、高频 CIN、BRAF野生型、KRAS和TP53突变频率中等；C2型表现为MSI⁃H、CIMP⁃H、中频 CIN，BRAF、KRAS、TP53突变频率中等，Wnt信号下调；C3型表现为MSS、CIMP⁃H、中频CIN、BRAF野生型、KRAS突变频率高、TP53突变频率中等；C4型表现为 MSS、CIMP⁃H、中频 CIN，BRAF、KRAS、TP53突变频率中等；C5型表现为MSS、CIMP⁃0、高频 CIN、BRAF野生型，KRAS和TP53突变频率中等，Wnt信号激活；C6型表现为MSS、CIMP⁃0、高频 CIN、BRAF野生型、KRAS和TP53突变频率中等。

另一种分型方法显示，A型，即表面腺窝型，通常存在KRAS突变；B型：即低腺窝型，通常MSI低表达且BRAF无突变；C型，即CIMP高表达型，通常存在MSI高表达和BRAF突变；D型，即间叶细胞型，通常存在BRAF突变；E型，即混合型，通常存在TP53突变、MSI低表达且无BRAF突变［9］。

还有研究发现，CCS1型表现为高度CIN、KRAS和TP53突变、Wnt信号激活；CCS2型表现为MSI⁃H、CIMP⁃H、BRAF突变、Wnt信号正常；CCS3表现为MSI、CIN、BRAF和PIK3CA突变、Wnt信号正常［26］。

最近Guinney 等［15］研究发现，CMS1 型表现为dMMR、CIMP⁃H、BRAF突变；CMS2型存在高度体细胞拷贝数改变（somatic copy number alterations，SCNA）、pMMR、TP53突变、Wnt和MYC信号激活；CMS3 型表现为混合型 MSI、CIMP⁃L、SCNA⁃L、KRAS突变、PIK3CA突变和代谢失调；MCS4型存在高度SCNA和转化生长因子β（transfer growth factor⁃β，TGF⁃β）异常激活。

2 结直肠癌的分子分型及临床病理特征

MSI⁃H型结直肠癌具有独特的临床病理特征，由错配修复基因缺陷、多种遗传和表观遗传学改变导致，具有好发于近端结肠、肿瘤进展期短、产生细胞外黏蛋白、髓状、分化差、淋巴细胞浸润、Crohn样淋巴反应、BRAF V600E突变等特点。MSI⁃L和MSS型结直肠癌是否具有独特的临床病理特征还存在争议。但MSI⁃L与MGMT基因甲基化和缺失显著相关［25］。

结直肠癌的不同CIMP分型之间也具有不同的临床病理特征。CIMP⁃H多发生于老年女性的结肠近端，分化差，MSI⁃H，具有髓样癌及印戒细胞癌成分［24］，国内研究发现 CIMP⁃H 分化程度高，粘液腺癌比例高，预后较差［16］。CIMP⁃L 好发于男性，CIMP⁃0的发生无性别差异，好发于结肠远端。通过进一步研究发现，MSI⁃H，CIMP⁃H 型通常分化差，存在淋巴细胞反应，病理类型多为粘液腺癌和/或印戒细胞癌，临床上此类型通常认为是预后好、好发于老年女性、好发于近端结肠的散发型 MSI⁃H 结直肠癌［27］。MSI⁃H，CIMP⁃L/0 型好发于近端结肠，分化较好，存在淋巴细胞反应，病理类型为粘液腺癌。MSS/MSI⁃L，CIMP⁃H 型通常分化差、病理类型多为印戒细胞癌，通常预后差，好发于老年女性和近端结肠。MSS，CIMP⁃L型好发于男性，而 MSI⁃L/MSS，CIMP⁃0 型男女患病率相同［25］。

3 结直肠癌的分子分型及临床意义

3.1 结直肠癌的分子分型与预后

尽管MSI⁃H型结直肠癌对5⁃FU为主的辅助化疗不敏感，但在Ⅱ期结直肠癌患者中，MSI⁃H型的总生存期和无进展生存期较MSS型明显延长，在KRAS和BRAF突变型患者中更加明显［28］。与MSS相比，MSI⁃L在C期结肠癌患者中生存期更短［29］。有研究显示，与4型（CIMP⁃0、MSS⁃L/MSS、BRAF和KRAS突变阴性）相比，2型（CIMP⁃H、MSI⁃L/MSS、BRAF突变阳性，KRAS突变阴性）的疾病特异性死亡率最高，3型（CIMP⁃0、MSS/MSI⁃L、BRAF突变阴性，KRAS突变阳性）也有较高的疾病特异性死亡率，1型（CIMP⁃0、MSI⁃H、BRAF突变阳性、KRAS突变阴性）次之，5型（CIMP⁃0、MSI⁃H、BRAF和KRAS突变阴性）的疾病特异性死亡率最低，整体死亡率同样呈现上述特点［30］。CIMP⁃H、BRAF V600E突变、MSI⁃L、MSS 为影响患者死亡率的不利因素［29，31］。BRAF基因不同的内含子突变也会影响结直肠癌患者的预后［32］。这项研究揭示了结直肠癌分子分型与预后的相关性，对于结直肠癌分子异质性的研究具有重要意义。另一项研究显示，CCS1⁃CIN型无进展生存期（disease⁃free survival，DFS）最长，Wnt信号通路高度激活；CCS2⁃MSI型次之，CCS3⁃serrated 型最短［10］。这可能与CCS1⁃CIN型Wnt信号通路高度激活，CCS2⁃MSI型和 CCS3⁃锯齿状型 Wnt信号通路高度保守有关。Sadanandam等［11］也发现 CS⁃TA 和杯状细胞型DFS较长，肠上皮细胞型和炎症型DFS中等，干细胞型和CR⁃TA的DFS最短。干细胞型和CR⁃TA存在Wnt信号高度激活，CS⁃TA、杯状细胞型、肠上皮细胞型Wnt信号高度保守，炎症型Wnt信号状态未知。由此可以看出，Wnt信号通路的状态不一定是影响DFS的决定性因素。近期 Guinney等［15］研究发现，CMS4 型的无复发生存期（relapse⁃free survival，RFS）和复发后生存期（survival after relapse，SAR）最短，CMS1型的总生存期（overall survival，OS）最短而RFS最长。趋化素样因子（chemokine⁃like factor，CKLF）基因高表达是CMS1型预后较好的因素［33］。

3.2 结直肠癌的分子分型的临床应用前景及问题

近年来，结直肠癌分子分型的发展取得一定成效，有力补充了结直肠癌的临床病理分类，为预测结直肠癌复发、转移危险度、治疗敏感性和评估预后提供了新的方向。分子诊断指导下的结直肠癌个体化治疗具有良好的研究基础和应用前景。

分子检测为临床结直肠癌的个体化化疗和个体化分子靶向治疗提供了一定依据，对结直肠癌的临床诊治和预后评估做出贡献。目前已经可以根据ERCC1、TS等基因的表达水平和基因多态性指导结直肠癌的个体化化疗，MSI也已成为影响结直肠癌预后和治疗策略的因素之一［34⁃35］。虽然Ⅱ期MSI⁃H型CRC患者能从5⁃FU为主的化疗中明显获益，但是Ⅲ期MSI⁃H型患者却不能从5⁃FU为主的化疗中明显获益，BRAF和KRAS基因的突变状况也会影响化疗效果［28］，因此仅根据MSI的状态还不能完全预测5⁃FU为主的化疗效果。BRAF和KRAS等基因的突变状态也可以指导患者的个体化分子靶向治疗。但结直肠癌是具有高度分子异质性的肿瘤，在肿瘤的发生、发展过程中有一系列相关基因突变和相关信号通路异常激活，近端和远端结直肠癌的分子、病理、临床特征也存在明显差异［36］。NRAS、BRAF和PIK3CA外显子20发生突变都会影响西妥昔单抗的治疗效果，只有40%～60%的KRAS野生型结直肠癌患者对抗EGFR治疗有效。因此只检测几个基因还不能完全预测肿瘤的分子生物学行为和预后。根据不同的分子分型对患者进行个体化治疗具有广阔的前景。如对于CMS1型（dMMR、BRAF突变）结直肠癌，应用免疫检测点抑制剂和MAPK信号通路抑制剂可能会取得较好效果［37］。虽然分子诊断技术指导下的个体化治疗具有广阔的前景，但我国和西方患者的KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA基因突变热点存在差异［38］，因此找到适合本民族结直肠癌的分子分型方法还有很长的路要走。此外由于基因检测、分子靶向治疗价格昂贵，其应用受到一定限制。因此，寻找新的治疗靶点并降低基因检测成本迫在眉睫。

4 展望

目前结直肠癌的分子分型方法还没有统一标准，分型方法也不尽完善，某些亚型之间存在交叉性。仅根据几种基因检测结果确定个体化治疗方案还不能最大程度使患者受益，多因素综合分析才是未来个体化治疗的发展方向。由于遗传、分型方法和研究背景的不同，不同种族结直肠癌的分子分型方法可能存在差异。综合众多分子分型方法的优点，总结各种亚群结直肠癌的异同，形成统一的分子分型方法是未来的努力方向。相信随着分子诊断技术的不断进步，会使结直肠癌的临床分类诊断、个体化治疗、反应预测、预后评估到达新的高度。

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The molecular classifications of colorectal cancer and its clinical significance

ZHOU Zhao1，NIU Hongxin2，3，4★
（1.Teaching and Research Office of Medical Imageology Specialty，Qilu Medical University,Zibo,Shandong,China,255213;2.Shandong Medicinal Biotechnology Center,Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan,Shandong,China,250001;3.School of Medicine and Life Sciences，University of Jinan⁃Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan，Shandong，China，250200；4.Department of Minimally Invasive Surgery，Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan，Shandong，China，250031）

Colorectal cancers are highly heterogeneous in clinical manifestation and response to the treatment.Colorectal cancers that share similar pathological style and clinical stage differ in therapeutic effect and survival,which raise the difficulty of the treatment of colorectal cancers.On the other hand,the treatment of colorectal cancer is expected to be found at the molecular level of some of the molecular subtypes of colorectal cancer to enable people to better understand the heterogeneity of colorectal cancer and to carry out individualized treatment for colorectal cancer with different molecular characteristics.In recent years,microsatellite instability has become an important factor in evaluating the prognosis and treatment of colorectal cancer.Certain molecular markers and mutation status such asKRASorBRAF(predicting anti⁃EGFR)has been used in therapeutic strategies and patient classifications.The molecular correlation of colorectal cancer is an important part of colorectal cancer research.It can provide evidence for the pathogenesis of colorectal cancer,discover and prove the new molecular subtypes of colorectal cancer.It can also enable researchers to discover the potential factors affecting the efficacy and survival of colorectal cancer patients.The most important thing is to find molecular markers that can be applied to clinical and guide clinical practice.In this review,the progress of molecular typing of colorectal cancer is discussed.

Molecular heterogeneity;Colorectal cancer;Individualized treatment

卫生部医药卫生科技发展研究中心课题（W2013FZ17）

1.齐鲁医药学院医学影像学专业教研室，淄博，山东255213

2.山东省医学科学院山东省医药生物技术研究中心，济南，山东250001

3.济南大学、山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东，济南250200

4.山东省医学科学院附属医院微创外科，山东，济南250031

★通讯作者：牛洪欣，E⁃mail：sdblache@126.com