脑膜癌病误诊1例分析

肖展翅，杨耀华，罗红兰

脑膜癌病误诊1例分析

肖展翅，杨耀华，罗红兰

脑膜癌病；磁共振成像；脑脊液

1 临床资料

病人，男，74岁，2015年6月21日主诉头痛3个月、加重伴神志模糊3 d入院。现病史：3个月前，病人出现头闷、头痛，持续存在，逐渐加重。多次区医院就诊，体格检查无发现异常，两次头颅MRI平扫提示：腔隙性脑梗死、脑萎缩；3次肺部CT平扫/增强提示：左下肺结节影。诊断为抑郁症、陈旧性肺结核，予以抗抑郁治疗，头痛、头闷有所好转后又继续加重。3 d前，病人出现神志模糊、胡言乱语，并头痛剧烈，伴呕吐。转至本院，以头痛待查：结核性脑膜炎？收入住院。既往史：有抑郁症、高血压及腔隙性脑梗死病史。

体检：体温37.5 ℃，血压150/90 mmHg，呼吸22次/min，心率72次/min，体型偏瘦，浅表淋巴结无肿大，心肺听诊正常，腹平软，肝脾肋下未及，无压痛与反跳痛，双下肢无浮肿。神志模糊，言语部分切题，双侧瞳孔等大直径(D)=3.5 mm，对光反射迟钝，眼底视乳头水肿，未见出血及渗出，两侧眼球活动正常，无复视，无面舌瘫，四肢肌力5级，无浅感觉减退，两侧腱反射活跃，双下肢病理征阴性，项强，颌胸距4指，克氏征(+)。

诊疗经过：入院后查血常规：白细胞(WBC)11.8×109/L，红细胞(RBC)5.05×1012/L，血红蛋白(HGB)161 g/L，血小板(PLT)347×109/L，淋巴细胞(L)13.2% ；血癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)47.69 ng/mL；肝肾功能、血糖、电解质正常。肺部CT：①左肺下叶占位性病变及双肺多发结节影，考虑为肺癌并肺内转移；②部分胸椎及肋骨骨质破坏，考虑为肺癌骨转移(见图1A)。经皮肺穿刺活检报告：肺腺癌；ECT检查：全身多处骨转移。头颅MRI平扫+增强：①两侧腔隙性脑梗死；②脑积水(见图1B、1C、1D)。腰穿见无色透明脑脊液，无凝块，压力240 mmH2O，蛋白(Pro)1.24 g/L，糖(Glu)0.12 mmol/L，氯离子(Cl-)104 mmol/L；脑脊液涂片找细菌、抗酸杆菌及墨汁染色均为阴性；脑脊液CEA 258.47 ng/mL；WBC 25×106/L、RBC 2×106/L、中性粒细胞(N)22%、L 25%、单核巨噬细胞(M)33%；异型细胞20%，呈簇状分布，胞体胞核大，核仁清楚(见图1E)。诊断：①脑膜癌病；②肺腺癌Ⅳ期；予以甘露醇、糖皮质激素静滴，病人头痛、呕吐好转，意识仍模糊。

2015年6月25日，病人转武汉协和医院，查肺PET/CT检查：左肺下叶占位性病变及双肺多发结节影，考虑为肿瘤性病变；部分胸椎、肋骨、右侧髂骨骨转移；腰穿见无色透明脑脊液，无凝块，压力180 mmH2O，Pro 1.47 g/L、Glu 1.35 mmol/L、Cl-106 mmol/L；脑脊液涂片找细菌、抗酸杆菌及墨汁染色均为阴性，WBC 32×106/L，RBC 8×106/L，N 18%、L 26%、M 32%，发现肿瘤细胞；脑脊液基因检测：EGFR基因21号外显子L858R突变；予以脱水降颅压(甘露醇)、糖皮质激素(地塞米松)、靶向治疗(特罗凯)。2015年8月6日出院，病人神志清楚，无头痛、呕吐，四肢活动正常，脑膜刺激征阴性。

2015年9月8日，病人本院肿瘤科住院期间，出现右侧口脸歪斜，无头痛，诊断：面神经炎。经抗感染、糖皮质激素治疗无效，出现视物重影。神经科会诊查体：病人神志清楚，右侧瞳孔D=4.5 mm大于左侧瞳孔D=3 mm，对光反射迟钝，眼底静脉充盈，视乳头无水肿，两侧动眼、滑车、外展神经均存在不完全麻痹，右侧周围性面瘫重度，存在饮水呛咳，四肢肌力5级，项强，颌胸距3指，克氏征(-)。复查头颅MRI+增强提示脑干软脑膜-蛛网膜下腔可见明显线状强化；右侧顶枕叶、延髓、三脑室室管膜可见结节状强化灶(见图1F、1G、1H)，考虑脑膜癌病致多颅神经麻痹，继续行糖皮质激素(地塞米松)、靶向治疗(特罗凯)及对症处理，2015年10月22日治疗无效出院。出院后随访，2015年12月13日病人于家中死亡。

注：A为2015年6月22日胸部CT显示左肺下叶占位性病变及双肺多发结节影，部分胸椎及肋骨骨质破坏，考虑肺癌并转移；B～D为2015年6月22日头颅MRI增强显示两侧腔隙性脑梗死、脑积水；E为2015年6月23日脑脊液细胞学检查发现肺腺癌细胞呈簇分布，胞体胞核大，核仁清楚；F～H为2015年9月10日头颅MRI增强显示脑干软脑膜-蛛网膜下腔可见明显线状强化，右侧顶枕叶、延髓、三脑室室管膜可见结节状强化灶。

2 讨 论

脑膜癌病(meningeal carcinomatosis，MC)又称癌性脑膜炎，是恶性肿瘤神经系统转移的一种特殊类型，以癌细胞选择性浸润软脑(脊)膜，而脑和脊髓实质内无肿块为其主要特点，发生率约为5%[1]。MC可由中枢神经系统内外肿瘤转移引起，血源性是主要传播途径，也可由脑转移(常见乳癌)引起脑膜播散[2]。进入蛛网膜下腔的瘤细胞通过脑脊液循环扩散，造成软脑膜弥漫性或多灶性浸润。浸润灶多发生在颅底部、脊髓背侧面和马尾。肿瘤细胞也可在脉络膜、室管膜等部位形成结节影响脑脊液循环和吸收，造成脑积水。亦可侵犯包绕神经的软脑膜，进而损伤神经。引起MC的原发肿瘤中，肺癌最常见[3]，其他依次为胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤及胰腺癌等。Hammerer等[4]报道约10%～26%肺癌病人最终出现脑膜转移；Takahashi等[5]研究发现在发生脑膜转移的肺癌中，以腺癌及小细胞肺癌多见，达到50%～56%。

MC好发于中老年人，女性稍多于男性，临床表现由于肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性[6]。MC主要临床表现有3种：①脑实质受累及脑膜刺激症状，表现为头痛(85%)、呕吐、颈项强直(15%)、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等；②脑神经受累症状(35%)，常见受累的脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；③脊髓和脊神经根刺激症状(60%)，表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。

MC诊断标准尚未统一，目前国内多参照以下标准[7]：①明确的肿瘤病史及诊治经过；②临床上新出现神经系统症状和体征；③典型的CT、MRI影像学表现；④脑脊液细胞学检查阳性。凡具备①②项加上③或④项即可确诊。影像检查是诊断MC的重要依据，若病人有原发肿瘤存在，且有明确影像学表现，即使脑脊液细胞学检查结果为阴性也可诊断[8]。由于癌细胞沿脑、脊髓软膜弥漫性转移，脑、脊髓内无肿块，因此头颅CT或MRI平扫检查多正常，或显示交通性脑积水、间质性脑水肿，诊断作用不大。MRI增强扫描认为是诊断MC的最佳影像学方式[9]；国外报道经病理证实的脑膜癌病2/3病人头颅MRI增强有阳性发现[10]，影像表现包括：颅神经增粗、强化；脑沟、脑池表面强化及脑室闭塞、积水或扩张；软脑膜、蛛网膜或室管膜不规则强化等[11]。脑膜强化有线型强化、结节型强化两种形式。杨俊峰等[12]认为既有线型强化又有结节型强化的混合型强化是MC特征性表现，有无结节型强化是区分MC与其他疾病的重要标志。

脑脊液检查是诊断MC关键，包括脑脊液常规检查、细胞学检查、免疫细胞化学检查、肿瘤标志物检查和循环肿瘤细胞检测(CTCs)等，细胞学检查发现肿瘤细胞是确诊脑膜癌病的金标准，其敏感性为75%～90%，特异性达100%[13]。首次脑脊液细胞学检查发现癌细胞阳性率为40%～50%，3次检查后阳性率可提高到85%～90%[14]。

近年开展的CSF免疫组化染色检查可明确细胞组织学性质，补充单一细胞学检查不足，通过免疫组化染色与脑脊液细胞学检查结合检出脑脊液细胞学检查阴性病例，明显提高癌细胞的检出率[15]。庄建华等[16]对21例MC病人脑脊液标本进行常规脑脊液细胞学和免疫细胞化学检查，发现免疫细胞化学首次腰穿的阳性率和总阳性率分别为78.5%和 86.9%，均高于常规脑脊液细胞学检查。脑脊液中肿瘤标记物异常，浓度高于血清肿瘤标记物的数值也有利于MC的早期诊断。肿瘤标志物常见有肿瘤胚胎性抗原标志物CEA、甲胎蛋白(AFP)，糖类标志物CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CYFRA21-1，及酶类标志物神经元特异性烯醇化酶(NSE)等。临床上常检测脑脊液中的肿瘤标志物如CEA、NSE和细胞角蛋白19片(Cyfra21-1)佐证肺癌所致的MC[17]。

由于MC临床表现复杂多样，缺乏特异性，一般常规检查很难早期诊断，加之发病率低、报道少，临床上容易误诊和漏诊[18]。头痛是最早出现甚至是唯一症状，早期MC易误诊为偏头痛、紧张性头痛、抑郁症等原发性头痛；头痛伴有意识障碍、脑膜刺激征阳性病例，与结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎等颅内感染不易鉴别，急性起病者甚至误诊为蛛网膜下腔出血；以周围神经损害为主要表现的MC，颅神经常误诊为颅神经炎，脊神经损害多误诊为格林巴利综合征[19]。

本病例在多家医院就诊过程中，先后误诊为抑郁症、结核性脑膜炎、面神经炎，误诊原因除病人临床表现不典型外，还与以下因素有关：病人有抑郁症病史；多次肺部CT检查肺部结节影未发现毛刺征，肺癌误为陈旧性肺结核；接诊医师对MC缺乏认识，思路狭窄，在头颅CT、MRI提示脑积水情况下，未及时行头颅MRI增强扫描和腰穿脑脊液检查。

MC预后极差，未经治疗MC病人病情呈进行性加重，中位数生存期4周～6周。目前MC治疗手段主要包括保守治疗、鞘内治疗、全身化疗、局部放射治疗、手术治疗和分子靶向治疗等，经过上述综合治疗的MC病人中位数生存期可延长至2个月～6个月[20]。由于MC生存期很大程度取决早期诊断和早期积极治疗，因此尽早确诊尤为重要[21]。MC早期临床表现多种多样，无特异性，中老年人出现其他疾病无法解释的症状体征时，需警惕MC可能。疑诊病人，应尽快作头颅MRI增强扫描和腰穿脑脊液检查明确诊断，以免延误病情。

[1] Nagpal S，Riess J，Wakelee H.Treatment of leptomeningeal spread of NSCLC： a continuing challenge[J].Curr Treat Options Oncol，2012，13(4)：491-504.

[2] 刘媛，王世民，韩艳庆，等.脑膜癌瘤病33例临床分析[J].中风与神经疾病杂志，2011，3(28)：233.

[3] Martins SJ，Azevedo CR，Chinen LT，et al.Meningeal carcinomatosis in solid tumors [J].Arq Neuropsiquiatr，2011，69(6)：973-980.

[4] Hammerer V，Pauli G，Quoix E.Retrospective study of a series of 26 carcinomatous meningitis secondary to lung cancer[J].Bull Cancer，2005，92(11)：989-994.

[5] Takahashi M，Soejima Y，Yamamoto J，et al.Focal leptomeningeal metastasis following curative surgery for lung cancer：case report [J].Neurol Med Chir (Tokyo)，2011，51(3)：247-250.

[6] 马春华，姜镕，李金铎，等.肺癌脑膜转移的研究进展[J].中国肺癌杂志，2014，17(9)：695-699.

[7] 王勇，高烨，朱玉方，等.脑膜癌病的诊治进展[J].中国临床神经外科杂志，2013，18(12)： 760-762.

[8] Grossm an SA.Advances in the treatment of central nervous sysemm etastases： treatment of neoplastic meningitis[M].New York ：Educational Book Am Soc Clin Onco，2001：598-604.

[9] Angelis LM.Diagnosis and treatment of leptom eningealmetastasis[M].New York：Educational Book Am Soc Clin Onco，2002：369-374.

[10] Mateo I，Lorenzo V，Munoz A，et al.Meningeal carcinomatosis in a dog：magnetic resonance imaging features and pathological correlation[J].J Small Anim Pract，2010，51(1)：43-48.

[11] Lanotte M，Benech F，Panciani PP，et al.Systemic cancer metastasis in a meningioma：report of two cases and review of the literature[J].Clin Neurol Neurosurg，2009，111(1)：87-93.

[12] 杨俊峰，张本恕.肺腺癌脑膜癌病十例临床分析[J].国外医学： 老年医学分册，2008，29：184-187.

[13] 关鸿志，王长华，郭玉璞，等.脑脊液细胞学检查的特异性发现[J].中华神经科杂志，2004，37(1)：65-67.

[14] Taillibert S，Laigle-Donadey F，Chodkiewicz C，et al.Leptomeningeal metastases from solid malignancy：a review[J].J Neurooncol，2005，75(1)：85-99.

[15] 汤武装，张丽，张晓雷，等.肺癌转移致脑膜癌病临床分析[J].南京医科大学学报(自然科学版)，2014，34(10)：1426-1428.

[16] 庄建华，赵忠新，黄坚，等.免疫细胞化学检查在诊断脑膜癌病中的应用[J].中华神经科杂志，2005，38(11)：701-703.

[17] Guo ZL，Qiu L，Zhang FK，et al.Diagnostic and prognostic values of serum CA125，NSE，CT levels in patients with lung cancer[J].Clin J Lung Cancer，2003，6(3)：206-208.

[18] 马春华，姜镕，李金铎，等.肺癌脑膜转移的研究进展[J].中国肺癌杂志，2014，17(9)：695-699.

[19] 王默力，贾建平，魏岗之.脑膜癌病的周围神经病特点[J].北京医学，2000，22(4)：205-207.

[20] Jadav R，Sinha S，Nagarathna S，et al.Carcinomatous meningitis：Yet another cause for rapidly progressive dementia and triphasic waves in electroencephalograph[J].Neurosci Rural Pract，2012，3(2)：207-209.

[21] Leal T，Chang JE，Mehta M，et al.Leptomeningeal metastasis： challenges in diagnosis and treatment[J].Curr Cancer Ther Rev，2011，7(4)：319-327.

2016-11-25)

(本文编辑 薛妮)

R739.4 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.047

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信息：肖展翅，杨耀华，罗红兰.脑膜癌病误诊1例分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(20)：2650-2653.