胃体分化好的神经内分泌肿瘤合并高分化胃腺癌1例

沈小静，吴 洁，徐 晨，纪 元

·病例报道·

胃体分化好的神经内分泌肿瘤合并高分化胃腺癌1例

沈小静，吴 洁，徐 晨，纪 元

胃神经内分泌肿瘤；高分化腺癌；病例报道

患者女性，65岁，因胃部不适行胃镜检查，胃体大弯偏后前壁可见一大小0.8 cm×0.8 cm黏膜下隆起，表面黏膜糜烂，见胃体多发直径0.2～0.4 cm息肉样隆起；行内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)。

病理检查眼观：黏膜组织1枚，大小2.7 cm×1.5 cm，表面见一隆起区，面积2.2 cm×0.8 cm，隆起高约0.4 cm，切面灰白色，质中，隆起距周边切缘最近0.2 cm。镜检：胃表面黏膜完整，部分区腺体肠上皮化生，固有腺体减少，符合萎缩性胃炎改变。黏膜固有层及黏膜下层见病变累及，病变主要由两种区域构成，区域有交叉(图1)。黏膜固有层及黏膜下层散在分布细胞巢团区域，肿瘤细胞呈巢团状、条索样，部分区呈线性分布，细胞呈上皮样，胞质丰富，淡染，细胞核圆形，中等大小，染色质粗颗粒状，轻度异型，未见明显核分裂象(图2)。黏膜下层另散在分布腺管区域，腺管浸润性生长，成角畸形，呈不规则分支吻合状，伴去黏液分化，细胞呈柱状，类似于正常的胃底腺细胞，胞质部分区淡嗜碱性，部分区嗜酸性，胞质丰富，细胞核圆形、卵圆形，核稍增大，轻度不典型，染色质粗颗粒状，部分区核仁明显，仍位于腺体基底(图3)。免疫表型：肿瘤细胞巢团状区域Syn、CgA(图4)、CD56、SSR2均阳性，SSR5阴性，Ki-67增殖指数为2%；腺管区域MUC6(图5)、MUC5AC、Pepsinogen Ⅰ(图6)、Pepsinogen Ⅱ均阳性，MUC2、CD10均阴性，p53约30%阳性，Ki-67增殖指数为2%。

病理诊断：(胃体ESD)分化好的胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NET) G1(I型)，伴肿瘤周围腺体内神经内分泌细胞线性增生及微结节增生；合并高分化腺癌。基底切缘未见病变累及。术后随访4个月，未见复发。

讨论NET是一种生物学行为不定的肿瘤，根据核分裂象数或Ki-67增殖指数对NET进行分级。根据WHO(2010)胃肠胰神经内分泌肿瘤分级标准，分为NET G1～G3和混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)。其中NET G1和NET G2属于分化好的神经内分泌瘤，NET G3属于分化差的神经内分泌癌，包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌。本例胃NET的Ki-67增殖指数为2%，核分裂象未见，分级为NET G1。

根据欧洲神经内分泌肿瘤学会(2016)指南[1]，胃NET可分为四型：1型(与慢性萎缩性胃炎相关)、2型(与胃泌素瘤/MEN-1相关)、3型(无相关疾病背景、散发性)和4型(无相关疾病背景、分化差)。1型和2型均有高胃泌素血症，两者的主要区别在于1型胃NET患者胃酸缺乏，而2型胃NET患者胃酸分泌过多。分化良好的胃NET，不伴胃体萎缩性胃炎或胃泌素瘤，血清胃泌素不高者属于第3型。第4型包含分化差的胃神经内分泌癌G3以及MANEC。本例患者伴慢性萎缩性胃炎及周围神经内分泌细胞线性增生，为1型胃神经内分泌瘤。

研究指出[2]，胃腺癌可分为四型：胃型(MUC5AC或MUC6阳性、CD10或MUC2阴性)、肠型(MUC5AC或MUC6阴性、CD10或MUC2阳性)、胃肠型(MUC5AC或MUC6阳性、CD10或MUC2阳性)和不能分类型(MUC5AC、MUC6、CD10和MUC2均阴性)，本例符合胃型腺癌。根据Pepsinogen Ⅰ和H+/K+-ATP酶表达情况，胃底腺型胃腺癌可以分为三型：主细胞型、壁细胞型和混合型。主细胞型仅Pepsinogen Ⅰ标记阳性，壁细胞型仅H+/K+-ATP酶阳性，混合型两者均阳性。本例Pepsinogen Ⅰ和Pepsinogen Ⅱ均阳性，符合胃底腺型胃癌，主细胞为主型[2-5]。该类胃底腺型胃癌发病年龄为44～80岁，肿瘤最大径范围4～44 mm不等，浸润深度80～4 000 mm不等。本例浸润深度约300 mm，发病部位以全胃上1/3处多见，肉眼观察以浅表隆起型(0～Ⅱa)和浅表凹陷型(0～Ⅱc)多见，Ki-67增殖指数较低，p53过表达不常见，与普通分化型胃腺癌相比，发病部位、大体类型和组织分型有差异，且差异有统计学意义[6]。该例高分化胃腺癌肿瘤组织浸润至黏膜下层，无淋巴结转移、脉管侵犯，p53阳性率不高，为低侵袭性，经内镜或手术完整切除后，复发转移和病死率低，预后较好[7-8]。

本例亦属于混合性外分泌-内分泌癌，既可表现为NET伴局灶的外分泌成分，也可以表现为外分泌癌伴散在的神经内分泌细胞成分[9]。WHO(2010)消化系统肿瘤分类提出MANEC的概念，是指同时具有腺管形成的经典型腺癌和NET形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各占整个肿瘤的30%，一般两种成分均为恶性，NET成分罕见。MANEC鉴别较困难，发病机制尚不明确，可能类似于碰撞瘤的发生机制[10]；也可能由于肿瘤的异质性，即在肿瘤的发生、发展过程中来源于内胚层多潜能干细胞的神经内分泌细胞和上皮细胞受激素、微环境以及基因稳定性的影响，产生双向分化及多向分化。MANEC是一组形态学和生物学行为均存在异质性肿瘤，可具有不同的临床表现、形态学和预后，为满足治疗需要，腺性成分和神经内分泌成分应分别描述和分级，同时需进行大样本量研究，总结其特征性表现，为临床治疗提供依据，从而改善患者预后。

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图1胃表面黏膜完整，黏膜固有层及黏膜下层见病变累及，病变主要由两种区域构成，区域有交叉图2巢团区：肿瘤细胞呈巢团状、条索样，部分区呈线性分布，细胞呈上皮样，胞质丰富，淡染，细胞核圆形，中等大小，染色质粗颗粒状，轻度异型，未见明显核分裂象图3腺管区：黏膜下层散在分布腺管区域，腺管浸润性生长，角畸形，呈不规则分支吻合状，伴去黏液分化，细胞呈柱状，类似于正常的胃底腺细胞，胞质部分区淡嗜碱性，部分区嗜酸性，胞质丰富，细胞核圆形、卵圆形，位于腺体基底，核稍增大，轻度异型，染色质粗颗粒状，部分区核仁明显

图4肿瘤细胞中CgA呈阳性，EnVision法图5肿瘤细胞中MUC6呈阳性，EnVision法图6肿瘤细胞中Pepsinogen Ⅰ呈阳性，EnVision法

总之，早期胃癌经治疗后患者5年生存率为50%，而进展期胃癌经治疗后5年生存率仅为30%。随着内镜下诊治水平的提高，提高早期胃癌检出率和降低胃癌患者病死率具有重要意义[4]。胃NET G1的治疗中内镜切除优于外科手术，预后较好，极少转移，但胃内复发常见，建议长期随访[3]。本例胃分化好的NET合并高分化胃腺癌(胃底腺型)病例临床较少见，两种成分预后均较好，两者合并后的临床病理特征有待更多病例的分析。

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时间：2017-9-18 6:23 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.031.html

R 735.2

B

1001-7399(2017)09-1055-02

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.031

接受日期：2017-06-28

复旦大学附属中山医院病理科，上海 200032

沈小静，女，硕士，医师。E-mail：shenxiaojing2009@163.com

纪 元，女，博士，主任医师。E-mail：ji.yuan@zs-hospital.sh.cn