尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风遗传易感性关系的荟萃分析

应颖 黄海燕 邹荣鑫 李晓可 陈勇

尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风遗传易感性关系的荟萃分析

应颖 黄海燕 邹荣鑫 李晓可 陈勇

目的探讨尿酸转运蛋白相关基因单核苷酸多态性与原发性痛风的相关性。方法检索PubMed数据库、EMBASE数据库、中国知网数据库和万方数据库的相关中英文文献，收集尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风易感性的相关研究，按纳入与排除标准筛选文献，提取资料。使用RevMan 5.3软件进行荟萃统计分析，敏感性分析及发表偏倚分析。结果共10 386例原发性痛风患者和21 076例对照者纳入分析，荟萃分析结果显示，SLC2A9 rs3733591[OR（95%CI）=0.76（0.66，0.89），P＜0.05]、SLC2A9 rs16890979[OR（95%CI）=0.33（0.18，0.58），P＜0.05]、SLC2A9 rs6855911[OR（95%CI）=0.66（0.56，0.77），P＜0.05]、SLC2A9 rs13124007[OR（95%CI）=1.49（1.17，1.91），P＜0.05]、SLC2A9 rs1014290[OR（95%CI）=0.69（0.53，0.89），P＜0.05]和ABCG2 rs2231142[OR（95%CI）=2.13（1.81，2.50），P＜0.05]这六个位点的多态性与原发性痛风易感性相关。结论SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多态性与原发性痛风易感性相关。

痛风SLC2A9ABCG2SLC17A3LRRC16A荟萃分析单核苷酸多态性

原发性痛风是指沉积在滑液和相邻结缔组织中的尿酸盐晶体引起的急性关节炎，其中高尿酸血症是其高危因素。高尿酸血症病因主要为嘌呤代谢障碍和尿酸排泄障碍，其中90%是由尿酸排泄障碍引起[1]。流行病学研究报道，在很多国家高尿酸血症和原发性痛风的患病率逐年增加。有荟萃分析数据显示，在2000—2014年中国大陆高尿酸血症的患病率约为13.3%，而原发性痛风为1.1%[2]。全基因组关联分析（GWAS）的数据已证实很多基因的单核苷酸多态性与原发性痛风的易感性有关，该项研究成果可能在临床上有助于个性化的疾病治疗[3]。已有大量的病例对照研究探讨了尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风的相关性，然而结论不一、种族不同、样本量不同抑或实验方法不同都会影响最后的结果[4-5]。因此为明确两者之间的关系，笔者收集2006—2016年已发表的尿酸转运蛋白相关基因与原发性痛风的研究报道，对相关数据采用荟萃分析方法进行综合评价，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索通过全面检索PubMed数据库、EMBASE数据库、中国知网数据库和万方数据库，收集2006-2016年公开发表的关于尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风易感性相关性的文献，并采用参考文献追溯的方法寻找更多的文章。英文关键词包括“hyperuricemia”、“gout”、“SNP（单核苷酸多态性）”、“Single nucleotide polymorphism”和“mutation”；中文关键词包括：“高尿酸血症”、“痛风”、“多态性”及“突变”。

1.2 文献纳入和排除标准纳入标准：（1）文献为2006—2016年公开发表的关于尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风危险性的病例对照研究；（2）原发性痛风诊断标准符合1977年美国风湿病协会制定的诊断标准；（3）有四格表基本数据或者未校正的效应量比值比（OR）及95%置信区间（CI）；（4）被研究位点在对照人群中符合Hardy-Weinberg平衡（HWE）。排除标准：（1）文献中有重复的数据；（2）研究中对照组人群的基因型分布不符合HWE定律；（3）基于家系的研究；（4）数据不全或者研究样本资料描述不清。

1.3 方法由2位独立研究人员分别从文献中收集以下信息：（1）第一作者；（2）发表年份；（3）种族信息；（4）表型信息；（5）病例对照样本的基因型个数和（或）等位基因个数。比较两份摘入信息，如有争议，通过讨论或者征求第3位研究者的建议。

1.4 统计学处理应用Revman 5.3统计软件。对各个研究中的基因型分布进行HWE检验，删除不符的研究。设α=0.05为异质性检验分界标，并用Q检验和I2统计量进行异质性检验：如P＞0.05且I2＜50%则采用M-H固定效应模型；如P≤0.05或I2≥50%则采用D-L随机效应模型。病例组与对照组的比较采用OR值和95%CI作为效应指标，绘制森林图，并采用Z检验对检验计量进行综合分析。绘制出漏斗图，根据漏斗图的对称情况来评估发表偏倚。用灵敏度分析比较依次排除各研究后的荟萃分析结果，剔除潜在导致异质性的研究，并且根据被剔除的研究对合并的OR值得影响程度来判断合并结果的稳定性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献纳入初检出相关中英文文章共1 946篇，经过文献阅读及重复数据的删除等逐层筛选尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风相关性研究26篇[6-31]，其中英文文章16篇，中文文章10篇（详见表1）。

表1 纳入荟萃分析的详细数据资料

注:NA指没有数据

经过HWE遗传平衡检验，其中孙明霞等[10]的SLC2A9 rs3733591、叶德邵等[17]的SLC2A9 rs6855911、Urano等[6]的SLC2A9 rs6449213和Matsuo等[23]的ABCG2 rs2231142不符合遗传平衡（均P＜0.05），因此不纳入荟萃分析。最后，共有6个基因位点进行荟萃分析。其中，SLC2A9 rs3733591（6篇）[6-9，11-12]、SLC2A9 rs16890979（5篇）[6，9，12-14]、SLC2A9 rs6855911（3篇）[6，15-16]、SLC2A9 rs13124007（3篇）[18-20]、SLC2A9 rs1014290（3篇）[6-7，22]、ABCG2 rs2231142（12篇）[11-12，14-15，17-19，24-26，27-29]、SLC17A3 rs1165205（3篇）[11，14，30]和LRRC16A rs742132（3篇）[5，17，31]。累计共10 386例原发性痛风患者和21 076例对照者。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 荟萃分析对上述8个基因位点的研究数据进行异质性检验，SLC2A9 rs6855911（I2=0%）和SLC2A9 rs13124007（I2=9%）存在较小异质性，故采用固定效应模型；而SLC2A9 rs3733591（I2=52%）、SLC2A9 rs16890979（I2=62%）、SLC2A9 rs1014290（I2=55%）、ABCG2 rs2231142（I2=74%）、SLC17A3 rs1165205（I2=59%）和LRRC16A rs742132（I2=55%）存在较大异质性，故采用随机效应模型。分析发现，SLC2A9 rs 3733591[OR（95%CI）=0.76（0.66，0.89），P＜0.05]、SLC2A9 rs16890979[OR（95%CI）=0.33（0.18，0.58），P＜0.05]、SLC2A9 rs6855911[OR（95%CI）=0.66（0.56，0.77），P＜0.05]、SLC2A9 rs13124007[OR（95%CI）=1.49（1.17，1.91），P＜0.05]、SLC2A9 rs1014290[OR（95%CI）=0.69（0.53，0.89），P＜0.05]和ABCG2 rs2231142[OR（95%CI）=2.13（1.81，2.50），P＜0.05]这6个位点的多态性与原发性痛风的发病相关。但是，未发现SLC17A3 rs1165205[OR（95%CI）=0.98（0.53，0.89），P＞0.05]和LRRC16A rs742132[OR（95%CI）=0.99（0.83，1.18），P＞0.05）]这两个位点的多态性与原发性痛风的发病有关。对SLC2A9 rs3733591、SLC2A9 rs16890979和ABCG2 rs2231142位点进行亚洲人群及非亚洲人群的亚组分析，亚洲人群的SLC2A9 rs3733591位点多态性与原发性痛风的发病相关[OR（95%CI）=0.66（0.57，0.76），P＜0.05]，然而非亚洲人群该位点的多态性与原发性痛风的发病无关[OR（95%CI）=0.90（0.76，1.06），P＞0.05]。SLC2A9 rs16890979和ABCG2 rs2231142的多态性在亚洲人群及非亚洲人群中均与原发性痛风的发病密切相关。详见图2。

2.3 异质性分析（亚组分析和敏感性分析）和发表偏倚评估对异质性较大的SLC2A9 rs3733591进行亚组分析发现，当被分成亚洲人群（I2=0%）及非亚洲人群（I2=32%）后，原本较大的异质性（I2=52%）明显减小，提示该位点的异质性主要由种族不同导致的。而对其他异质性较大的位点进行亚组分析，异质性未明显减小。依次去除每一项纳入荟萃分析的研究进行敏感性分析，分别观察剩余研究的合并OR值，结果发现对合并的OR值影响不显著，提示研究的稳定性较好。该8个位点的研究均匀分布在中线的两边，提示没有发表性偏倚，详见图3。

3 讨论

对于尿酸转运蛋白基因多态性与原发性痛风易感性是否具有关联，不同研究有不同的结论。本研究对已经公开发表的中英文文章进行荟萃分析，结果表明，SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多态性与原发性痛风的发病相关，其中SLC2A9-rs3733591-T、SLC2A9-rs16890979-T、SLC2A9-rs6855911-G和SLC2A9-rs101 4290-C是原发性痛风的保护因素；而SLC2A9-rs131 24007-C和ABCG2-rs2231142-A是原发性痛风的危险因素。

基因溶质载体家族2成员9（SLC2A9）编码的蛋白质为葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）。GLUT9是重要的尿酸重吸收相关蛋白，GLUT9L将细胞内尿酸转运入小管间质（此为最主要），GLUT9S将尿酸从小管腔中转运入细胞内[32-34]。在本研究的总人群分析中,SLC2A9基因5个位点的多态性在都与原发性痛风的发病相关，但是，当SLC2A9 rs3733591进行亚洲人群及非亚洲人群亚组分析发现，该位点在亚洲人群中，多态性与疾病发病相关；而非亚洲人群却无联系，并且该位点的异质性亦由种族不同而导致的。

图2 8个基因位点的森林图

基因三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ABCG2）编码的蛋白质与基因同名，是ATP结合盒转运蛋白超家族成员之一。ABCG2表达于胎盘、心脏、乳腺、结肠、小肠、肾脏、胆囊和肝脏等器官，在肾脏中，表达在近端小管上皮细胞刷状缘侧[35-36]。ABCG2 rs2231142该位点的研究在国内外亦非常多，但是结果却是迥然的。在Phipps-Green[25]的研究中，在毛利人群和波利尼西亚东部人群中，该位点多态性与原发性痛风的发病无关，而在其他人群抑或其他研究中，该位点多态性与疾病密切相关。基因溶质载体家族17成员3（SLC17A3）编码钠依赖的磷酸转运蛋白4（NPT4），NPT4集中分布在肝脏及肾近端小管细胞膜上端。NPT4被认为是目前最新的电压门控有机阴离子转运蛋白，在尿酸的分泌过程中起着重要的作用[37]。SLC17A3 rs1165205在本研究中纳入中国的三个研究，但是三个研究都未发现该位点多态性与原发性痛风的易感性相关，可能与样本量的不足有关。目前国外仍无关于该基因的报道，可能在其他人群中可能存在相关性。

富含亮氨酸的蛋白质16A（LRRC16A）基因编码肌球蛋白-I接头（CARMIL）。CARMIL丰富表达于肾脏和其他上皮组织中，是异二聚肌动蛋白封端蛋白的抑制剂，能结合肌动蛋白丝的倒钩末端并调节其聚合，是肌动蛋白细胞骨架的一个基本要素，该蛋白亦被Sakiyama等[31，38-39]证实与尿酸的浓缩相关。同样，LRRC16A rs742132的纳入的三个研究中，均与原发性痛风的发病不相关，在后期研究中，可以加大样本量进行进一步的探索。

图3 8个基因位点的漏斗图

在进行本文的荟萃分析前期，我们检索到了其他一些尿酸转运蛋白相关的基因，例如PDZ包含域1（PDZK1）、溶质载体家族22成员12（SLC22A12）及溶质载体家族17成员1（SLC17A1）等，上述基因编码的蛋白在尿酸的排泄中亦起到十分重要的作用[8,29]。但是由于相同位点的研究不足3篇而未被进行进一步的荟萃分析。既往关于尿酸转运蛋白相关基因多态性与原发性痛风的荟萃分析有4篇，但是都只是针对ABCG2 rs2231142位点的，并且纳入的研究个数都较少[40-43]。在Dong等[40]的荟萃分析中，纳入了Guan等的一篇还未发表的研究，但对于该研究的可靠性未知，因此本研究未纳入[40]。由于一些研究只有调整后的OR值，因此我们没有纳入Lv等[41]的荟萃分析中Abbas等的研究。

本研究共检索到符合要求的研究26篇，但其中Sun等的SLC2A9 rs3733591、DS Ye等的SLC2A9 rs6855911、Urano等的SLC2A9 rs6449213和Matsuo等的ABCG2 rs2231142不符合HWE遗传平衡检验，因此未纳入荟萃分析。尽管部分位点（SLC2A9rs3733591，SLC2A9rs16890979、SLC2A9rs1014290、ABCG2rs231142、SLC17A3rs1165205及LRRC16A rs742132）的异质性较大，然而敏感性分析提示该研究的稳定性较好。同时，发表偏倚评估显示未存在明显的发表偏倚。因此，本研究具有一定的可靠性和有效性。但是本研究仍有一些不足之处：（1）荟萃分析只研究了发表的文章，因此未发表的文章的数据未被纳入；（2）纳入研究的文章只是中文和英文，其他语言的文献未被纳入；（3）原发性痛风的发病与性别、年龄和饮食相关，但是本研究缺少该项的资料分析。

总之，SLC2A9（rs3733591、rs16890979、rs6855911、rs13124007和rs1014290）和ABCG2（rs2231142）的多态性与原发性痛风的发病相关，其中SLC2A9-rs3733591-T、SLC2A9-rs16890979-T、SLC2A9-rs6855911-G和SLC2A9-rs1014290-C是原发性痛风的保护因素；而SLC2A9-rs13124007-C和ABCG2-rs2231142-A是原发性痛风的危险因素。该结果具有一定的临床意义，指导我们可以从基因多态性上来寻找及防治原发性痛风的发生。

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Association of single nucleotide polymorphisms of uric acid transporter protein gene with risk of primary gout:a meta-analysis

YING Ying，HUANG Haiyan,ZOU Rongxin,et al.

Department of Rheumatology,Ningbo Second Municipal Hospital,Ningbo 315010,China

ObjectiveTo assess the association of uric acid transporter protein gene single nucleotide polymorphisms with the risk of primary gout.MethodsStudies on uric acid transporter-related gene polymorphisms with primary gout were searched in PubMed,EMBASE,CNKI and China Wanfang literature databases.Information was extracted according to inclusion and exclusion criteria.REVMAN 5.3 software was applied to perform meta-analysis,sensitivity analysis and publication bias analysis.ResultsTotal 10,386 cases and 21,076 controls were included for the current meta-analyses.The results showed that SLC2A9 rs3733591(OR=0.76,95%CI:0.66,0.89,P＜0.05),SLC2A9 rs16890979(OR=0.33,95%CI:0.18,0.58,P＜0.05),SLC2A9 rs6855911(OR=0.66,95%CI:0.56,0.77,P＜0.05),SLC2A9 rs13124007(OR=1.49,95%CI:1.17,1.91,P＜0.05),SLC2A9 rs1014290(OR=0.69,95%CI:0.53,0.89,P＜0.05)and ABCG2 rs2231142(OR=2.13,95%CI:1.81,2.50,P＜0.05)were significantly associated with the risk of primary gout.ConclusionOur results showed six genetic variants SLC2A9 rs3733591,rs16890979,rs6855911,rs13124007,rs1014290 and ABCG2 rs2231142 are significantly associated with primary gout.

GoutSLC2A9ABCG2SLC17A3LRRC16A Meta-analysis Single nucleotide polymorphism

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.20.2017-2019

浙江省医药卫生基金项目（2015KYB346、2017KY589）

315010宁波市第二医院风湿免疫科（应颖、陈勇）；宁波大学医学院（黄海燕、邹荣鑫、李晓可）

陈勇，E-mail：nbdeyycy@163.com

2016-12-02）

（本文编辑：严玮雯）