不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床效果

张 雁

不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床效果

张 雁

目的 探讨不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效及不良反应。方法 选取湖南省永州市中心医院新生儿科2016年3月至2017年3月收治的呼吸暂停的早产儿84例为研究对象，将其随机分为高剂量组44例患儿和低剂量组40例患儿。将出现呼吸暂停的早产儿给予枸橼酸咖啡因注射液静脉滴注，两组负荷量均给予20 mg/kg，维持量高剂量组给予10 mg/kg，低剂量组给予5 mg/kg。比较两组患儿治疗效果、不良反应发生情况。结果 高剂量组患儿治疗有效率高于低剂量组、撤机成功率显著高于低剂量组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患儿心动过速（心率180＞次/min）、喂养不耐受、腹胀、贫血发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。结论 枸橼酸咖啡因每日维持量10 mg/kg较每日维持量5 mg/kg更能提高早产儿呼吸暂停的临床疗效和撤机成功率，同时不增加不良反应发生率。

早产儿；枸橼酸咖啡因；呼吸暂停；临床疗效

新生儿呼吸暂停是指呼吸停止20 s以上，伴心率＜100次/min，血氧饱和度下降和肌张力低下，早产儿较易发生呼吸暂停，若频繁发作不能及时缓解，则会出现持续低氧血症和心率下降。以往临床使用茶碱类药物治疗早产儿呼吸暂停，因其有效血药浓度范围小，容易导致药物中毒，且更容易发生喂养不耐受、心率增快等不良反应。近年来，甲基黄嘌呤类药物已逐渐取代茶碱类药物，枸橼酸咖啡因已成为美国食品药物管理局（FDA）认证的用于治疗胎龄＜34周早产儿呼吸暂停的首选药物[1]，该类药物为中枢腺苷受体阻滞剂，具有兴奋呼吸中枢的作用，可有效减少早产儿呼吸暂停发作次数[2]，用药3～7 d后可以显著增加早产儿撤机成功率[3-4]。然而，在临床使用过程中药物剂量仍未标准化，本研究就不同剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停的临床疗效及不良反应进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取永州市中心医院新生儿科2016年3月至2017年3月收治的呼吸暂停早产儿84例，其中男53例，女31例，平均胎龄（30±4）周，平均体重（1175±411）g。将患儿随机分为高剂量组（44例）和低剂量组（40例）。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。诊断标准：早产儿呼吸暂停时间＞20 s，或呼吸暂停时间＜20 s但肌张力低下、血氧饱和度降低、心率＜100次/min。纳入标准：患儿符合上述呼吸暂停诊断标准；胎龄＜34周的早产儿。排除标准：原发性肺部疾病、代谢性疾病、严重感染、中枢神经系统疾病、先天性染色体异常或先天畸形患儿。

1.2 治疗方法 将早产儿置于暖箱中，心电监护，出现呼吸暂停时，刺激患儿足底或摩擦背部，保持患儿呼吸道畅通。给予枸橼酸咖啡因注射液（意大利凯西制药公司，批号：20160109，规格：20 mg:1 ml）静脉滴注，两组负荷量均给予 20 mg/kg，维持量高剂量组给予10 mg/kg，低剂量组给予5 mg/kg，每日1次，在呼吸暂停停止5～7 d后停止给药。在治疗期间如果患儿频繁发生呼吸暂停，则改为机械通气治疗。

1.3 观察指标 比较两组患儿治疗效果，包括用药期间呼吸暂停次数、撤机成功率。枸橼酸咖啡因治疗3 d内呼吸暂停次数＜3次/d，说明治疗有效；撤机成功指枸橼酸咖啡因治疗3 d内成功撤机，或药物治疗期间未再使用机械通气。同时，观察患儿不良反应发生情况，包括心动过速（心率180＞次/min）、喂养不耐受、腹胀、贫血。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s表示行 t检验，计数资料以百分率表示行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果比较 高剂量组患儿治疗有效率、撤机成功率均显著高于低剂量组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿治疗效果比较[例(%)]

2.2 不良反应发生率比较 两组患儿心动过速（心率 180＞次/min）、喂养不耐受、腹胀、贫血发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患儿不良反应发生率比较

3 讨论

新生儿呼吸暂停可分为原发性呼吸暂停和继发性呼吸暂停，原发性呼吸暂停多发生于＜34周或出生体重＜1500 g的早产儿，原因多为呼吸中枢发育不成熟，胎龄越小越容易发生呼吸暂停。国外研究显示，胎龄在32～33周的患儿发生率为15%，胎龄在30～31周的患儿发生率为54%，而胎龄＜29周或出生体质量＜1000 g者呼吸暂停发生率可达100%[5]。我国统计数据显示，出生体重＜1500 g的早产儿呼吸暂停发生率为53.7%[6]。继发性呼吸暂停多见于足月儿，也可见于早产儿，多因新生儿缺氧缺血性脑病、呼吸系统畸形、胃食管反流、严重先天性心脏病等引起[7]。反复发作的呼吸暂停若不及时治疗可导致大脑和其他全身重要脏器缺氧坏死，严重者甚至病死，临床必须高度重视，及早发现、及早治疗非常重要。

目前，临床治疗新生儿呼吸暂停的药物主要为枸橼酸咖啡因，其具有治疗效果明显、不良反应较小的特点。循证医学证据显示，咖啡因具有与氨茶碱同等的临床疗效[8]，但咖啡因更易于透过血脑屏障、吸收快而完全、半衰期长、安全剂量范围广、无须常规监测血药浓度[9]，已成为当前治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。李文斌等[10]的研究提示，枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效优于氨茶碱。Steer等[11]在临床试验中比较了两组患儿的撤机失败率，结果显示高剂量组的撤机失败率明显低于标准剂量组。李晓艳等[12]的研究发现，高剂量组治疗有效率明显优于低剂量组，同时观察高剂量组呼吸暂停的发作持续时间、发作频率、症状消失时间均低于低剂量组，且两组患儿在治疗期间未发现不良反应，对血压及心率影响差异无统计学意义。本研究中高剂量组患儿治疗有效率、撤机成功率均显著高于低剂量组，两组不良反应如心动过速（心率180＞次/min）、喂养不耐受、腹胀、贫血发生率差异均无统计学意义，与上述研究相符合。

综上所述，对于提高早产儿呼吸暂停的临床疗效和撤机成功率来说，枸橼酸咖啡因每日维持剂量10 mg/kg更优于5 mg/kg，同时并未增加不良反应发生。咖啡因对极低出生体重儿能降低其呼吸暂停发生率、提高撤机成功率，具有肺保护作用和脑保护作用，早期用药效果更优，高于标准剂量的咖啡因减轻呼吸暂停和提高撤机成功率的作用更优于标准剂量[13]。然而，咖啡因在保护神经系统及远期神经系统发育方面尚无定论，需进一步及大量临床试验验证其有效性和安全性。

[1]Henderson-Smart DJ,Steer PA.Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2010, 20(1):CD000273.

[2]Henderson-Smart DJ,De Paoli AG.Methylxanthine treatment for

apnoea in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2010, 8(12):CD000140.

[3]Henderson-Smart DJ,Davis PG.Prophylactic methylxanthines for endotracheal extubation in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,8(12):CD000139.

[4]Davis PG,Schmidt B,Roberts RS,et al.Caffeine for apnea of prematurity trial group.Caffeine for apnea of prematurity trial: benefits may vary in subgroups[J].J Pediatr,2010,156(3):382-387.

[5]PICONE S,BEDETTA M,PAOLILLO P.Caffeine citrate:when and for how long.A literature review[J].J Matern Fetal Neonatal Med, 2012,25(S3):11-14.

[6]杜立中.早产儿呼吸暂停的药物治疗[J].中国实用儿科杂志, 2015,30(2):88-92.

[7]邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕,等.实用新生儿学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2011.

[8]Henderson-Smart DJ,De Paoli AG.Prophylactic methylxanthine for prevention of apnoea in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev,2010,8(12):CD000432.

[9]Charles BG,Townsend SR,Steer PA,et al.Caffeine citrate treatment for extremely premature infants with apnea:population pharmacokinetics, absolute bioavailability,and implications for therapeutic drug monitoring[J]. Ther Drug Monit,2008,30(6):709-716.

[10]李文斌,常立文,刘伟,等.氨茶碱联合纳洛酮防止早产儿呼吸暂停与枸橼酸咖啡因疗效比较[J].中华实用儿科临床杂志,2014, 29(18):1381-1384.

[11]Steer P,Flenady V,Shearman A,et al.High dose caffeine citrate for extubation of preterm infants: a randomised controlled trial[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2004,89(6):499-503．

[12]李晓艳,申孟平,宫红梅,等.不同剂量枸橼酸咖啡因治疗新生儿呼吸暂停的疗效分析[J].中国医药科学,2015,5(5):70-72.

[13]吴永芳,包蕾.高剂量咖啡因应用于极低出生体质量儿的研究进展[J].儿科药学杂志2017,23(6):56-58.

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.10.013

湖南省永州市中心医院，湖南永州 425000

张雁（1979.10-），硕士学位，副主任医师。研究方向：新生儿学