枸橼酸钾的临床应用及其制剂研究进展

孟静，蒋琳兰（广州军区广州总医院药学部，广州市510010）

枸橼酸钾的临床应用及其制剂研究进展

孟静＊，蒋琳兰#（广州军区广州总医院药学部，广州市510010）

目的：为枸橼酸钾的临床合理应用提供参考。方法：对枸橼酸钾的临床应用疗效进行综述，并小结了枸橼酸钾制剂的研究进展。结果与结论：枸橼酸钾在临床上用于利尿以治疗心脏性和肾性水肿，碱化尿液以治疗尿酸结石的肾性酸中毒，也用于治疗钠盐引起的高血压及低血钾症，是一种很有前途的防治泌尿系结石的药物。

枸橼酸钾；泌尿系结石；缓控释制剂

泌尿系结石是影响人类健康的一种严重疾病，根据地理环境的不同其发病率在3%～15%，治疗后易复发，10年内复发率高达50%[1]。枸橼酸钾早在1985年就被美国食品与药物管理局（FDA）批准为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石伴或不伴有含钙结石，其在临床应用20多年，对于泌尿系各类结石均有防治作用。本文对枸橼酸钾临床应用情况进行综述，并小结了其制剂研究进展。

1 枸橼酸钾防治泌尿系结石的作用机制

早在1934年，Boothby和Adams发现肾结石患者尿中枸橼酸的排泄量减少，大约15%～63%的肾结石患者伴有低枸橼酸尿症状。低枸橼酸尿症是目前公认的泌尿系结石的重要原因。长期以来，尿中的枸橼酸盐被认为是钙盐结晶的阻滞药，它是枸橼酸离解后的阳离子，一种在饮食中消化和三羧酸循环中由内源性物质生成的弱酸，健康人均排泄枸橼酸量为640mg·d－1。低枸橼酸尿症通常被定义为枸橼酸排泄量少于320mg·d－1，研究表明钙结石者的最佳日尿枸橼酸水平应该为500～800mg。口服枸橼酸钾后，被吸收的枸橼酸钾在体内氧化，释放出钾离子而产生碱负荷，碱负荷会影响肾脏对枸橼酸盐的廓清，同时提高尿pH值而使尿枸橼酸盐排泄增加。一方面，尿液中增加的枸橼酸盐可与钙结合，形成可溶性络合物，从而降低尿中草酸钙的饱和度，减少尿钙排泄；另一方面，尿液pH值升高有助于增加尿酸的溶解度，防止尿酸结石形成。使用枸橼酸钾60mmol·d－1，尿pH值可保持在6～7之间。对于低钾血症患者，钾离子本身还可以通过纠正细胞内酸中毒来促进尿枸橼酸盐排泄增加。

此外，尿中的枸橼酸对尿中草酸钙结晶和磷酸钙结晶形成具有较强的抑制作用，对于防治钙性结石具有重要意义，其作用机制主要有2种：（1）直接作用：直接抑制结晶形成的所有过程，包括抑制结晶的成核、生长和聚集；（2）间接作用：与尿中的钙离子络合，形成溶解度较高的枸橼酸钙络合物，从而降低了尿中钙离子浓度，使尿草酸钙的饱和度降低，间接抑制了含钙结石的结晶生成。

2 枸橼酸钾的临床应用

2.1 枸橼酸钾对骨密度的影响

研究发现，许多泌尿系结石患者有不同程度骨密度的改变[2]，枸橼酸钾临床使用效果表明，其能在防治结石同时增加患者骨密度。Caudarella R等[3]对196例特发性钙性结石患者骨密度检测，发现骨质减少及骨质疏松的发生率约为54%和14%。许多研究发现，在含钙性结石患者尿中骨重吸收指标——尿脱氧吡啶酚、骨形成指标——骨钙素水平明显增高，提示骨密度的改变[4]。Tugcu V等[5]对150例尿钙正常的结石患者和60例对照组进行研究发现，研究组中约有76.6%患者骨密度降低，11.3%患者骨质疏松，65.4%患者有骨量减少；对照组只有20%骨密度降低，无骨质疏松发生，骨量减少发生率约20%。因此，不仅在高钙尿结石患者中有骨密度的改变，而且在尿钙正常的结石患者中也有骨密度的改变。

Jehle S等[6]对161位低骨密度绝经后妇女（年龄为58.6±4.8岁）进行了随机、预期、控制、双盲试验，每天服用30mEq枸橼酸钾或30mEq氯化钾，12个月后，不同组之间的腰椎（2～4节）的平均骨质矿物质密度（BMD）发生了变化。相对服用氯化钾的妇女来说，服用枸橼酸钾的女性的BMD有所增加（1.87±0.50）%。枸橼酸钾在服药的第3、9、12个月均极大地增加了腰椎2～4节的BMD，然而氯化钾组则表现为下降。枸橼酸钾组的尿钙排泄量呈持续而显著性降低，而尿枸橼酸排泄量却显著增加，表明存在全身体液的持续碱化；枸橼酸钾组的尿脱氧吡啶酚排泄率呈显著性下降；在12个月的治疗期间，2组研究对象的血压都呈大幅度下降。

Sellmeyer DE等[7]对绝经后妇女研究了饮食中增加的氯化钠对尿钙排泄和骨吸收的影响，进而研究了枸橼酸钾是否能够减弱饮食中的盐分及其他影响。绝经后妇女（n＝60）被安排进食了3周低盐（87mmol·d－1钠）食物，然后被随机分成进食高盐（225mmol·d－1钠）食物加枸橼酸钾（90mmol·d－1）组和高盐加安慰剂组，维持4周。试验后，高盐加安慰剂组的尿钙增加到（42±12）mg·d－1，但是高盐加枸橼酸钾组却降低至（8±14）mg·d－1。结果表明在进食高盐食物同时口服枸橼酸钾能够阻止尿钙排泄增加及骨吸收增加。在饮食中增加摄取含钾盐的食物即水果和蔬菜，对骨质疏松症状严重的绝经后妇女很有益，尤其那些饮食中含大量氯化钠的患者。

2.2 枸橼酸钾对血压的影响

He FJ[8]开展了一个随机交换试验，在14名高血压患者身上对照氯化钾和枸橼酸钾（96mmol·d－1，共用1周）的疗效。试验者的血压明显低于服药前的，2种药对血压的影响没有明显的区别。枸橼酸钾对照组的血浆中的碳酸氢盐浓度明显高于氯化钾组，其相对于氯化钾组或空白组，有显著的24h内尿钙浓度降低现象，并且钙/肌酐酸比例显著下降，而尿液pH明显升高。

张惠琴等[9]将20例高血压患者随机分为2组，一组口服枸橼酸钾，一组口服氯化钾，均为80mmol·d－1，维持14d，测量试验前后血压、血浆和尿电解质。试验前氯化钾组血压（153±12）/（95±6）mmHg，24h尿钾（78±19）mmol·L－1；枸橼酸钾组血压（151±10）/（94±7）mmHg，24h尿钾（80±16）mmol·L－1。试验后氯化钾组血压（141±9）/（85±8）mmHg，24h尿钾（157±34）mmol·L－1；枸橼酸钾组血压（137±14）/（83±7）mmHg，24h尿钾（161±36）mmol·L－1。结果表明口服枸橼酸钾能使血压明显下降。

2.3 枸橼酸钾对结石复发及残留结石的疗效

Soygür T等[10]评估了枸橼酸钾防止体外冲击波碎石（ESWL）后患者结石复发以及促进残留结石排除的疗效。研究中110例ESWL治疗4周后的患者，其中56例无残留结石，54例有残留结石。2组都分别再随机分为枸橼酸钾治疗组和对照组，枸橼酸钾治疗组每日口服枸橼酸钾20mmol，1年后发现无残留结石组中接受枸橼酸钾治疗组的结石复发率为0，对照组复发率为28.5%；有残留结石组中接受枸橼酸钾治疗组的结石排除率为44.5%，对照组排除率为12.5%。结果表明，枸橼酸钾能抑制结石产生以及促进结石排出，对结石复发以及处理ESWL治疗后残留结石有明显疗效。

Sarica K等[11]对96名（52名男孩，44名女孩，平均年龄6.6岁）经ESWL后的儿童使用枸橼酸钾治疗，所有患有含钙结石儿童的肾脏形态及功能均正常，且无尿路感染。根据治疗效果及年龄和性别，患者被独立分为2组，一组（n＝52）和二组（n＝44）。一组每日口服枸橼酸钾1mEq·kg－1，连续12个月，二组作为对照。接下来12～36.6个月，记录各组的结石复发及增长速率，结果发现，对照组中无结石残留的患者相对于治疗组有明显的新结石生成（结石生成率分别为34.6%和7.6%）；而对照组中有结石残留的有明显的新结石形成，并且伴有残留结石的增长。

2.4 枸橼酸钾对血钾的影响

Lyons KS等[12]报道，一位55岁无心脏病症状的女性患者血钾浓度高达9.6mmol·L－1，并且心电图（ECG）超常。进一步了解到，患者因为排尿困难在6个月前开始间歇性地服用枸橼酸钾。推荐的剂量是10mL/次，每日3次，即每天摄入钾量为84mmol，患者却一直每天服用钾200mmol。对患者的高血钾症治疗几个小时后，其ECG恢复正常水平。枸橼酸钾导致高血钾进而引起心律失常现象之前也有见报道，此病例强调了未监测服用枸橼酸钾的潜在危害。

3 枸橼酸钾制剂研究进展

1985年7月，美国FDA批准枸橼酸钾作为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石、尿酸结石及轻中度高尿酸尿性草酸钙结石。《美国药典》24版开始收载枸橼酸钾缓释片，《中国药典》1995及2000版收载了枸橼酸钾原料，其在食品工业中作为缓冲剂、螯合剂、稳定剂、抗氧化剂、乳化剂和调味剂等。

目前市场上有枸橼酸钾口服液、枸橼酸钾颗粒剂、复方枸橼酸钾合剂等剂型。固体制剂的药效较溶液制剂的维持时间长，而溶液制剂药效比固体制剂快。有研究表明，伴有慢性腹泻的结石患者，药物在其小肠内运输快、吸收快，使用溶液剂比较适合；若需维持较长时间疗效，则应使用固体制剂。有文献总结了枸橼酸钾缓释片和枸橼酸钾口服液在升高尿枸橼酸盐浓度方面的作用，虽然二者在24h升高尿枸橼酸盐水平是相等的，但口服枸橼酸钾缓释制剂后，可产生迅速的尿枸橼酸盐水平升高，且可持续12h。

美国枸橼酸钾蜡质缓释片（UROCIT-K）在西方国家应用广泛，香港、台湾地区市面上都有枸橼酸钾缓释片，其临床使用疗效显著。王麒凯[13]用巴西棕榈蜡为骨架材料，干法制粒后直接压片制成枸橼酸钾疏水基质型控释制剂；用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素混合作为包衣材料，制备膜控型控释制剂。研究者考察了2种枸橼酸钾控释制剂的释药原理，结果显示，基质型和包衣型口服枸橼酸钾控释制剂均具有良好控释效果。

国内关于枸橼酸钾缓释制剂的报道较少，目前市场上仅有普通口服液和颗粒剂。张春燕等[14]选用羟丙基甲基纤维素作为骨架材料研制了性能优良的枸橼酸钾骨架缓释片。丽珠集团丽珠制药厂研制的枸橼酸钾缓释片有临床应用研究报道[15]，结果显示其生产的枸橼酸钾缓释片能有效地提高低枸橼酸尿症患者的尿枸橼酸盐和尿钾水平，降低尿钙水平，提高尿pH值，但其制备工艺未公开报道。枸橼酸钾用药量大，加上辅料，其缓释片可重达2g，不利于服用。因此，选用优良辅料以减轻片重而增加患者顺应性是目前制剂方面重要研究目标之一。

4 结语

枸橼酸钾是一种适宜的碱化剂和钾补充剂，一方面能够增加尿枸橼酸排泄，有利于防治泌尿系结石形成；另一方面可明显降低尿钙排泄，抵消因pH值升高而引起的磷酸盐饱和度增加所致的成石作用。其在防治泌尿结石方面已有多年临床应用经验，且疗效显著。枸橼酸钾能否增加患者骨密度，目前研究还未充分证实，需进一步研究。国内枸橼酸钾缓控释制剂研究很少，临床使用的普通颗粒剂和口服液患者顺应性差，需要相关研究者加强缓控释制剂工艺方面研究，为临床合理用药做出贡献。

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R983+.2；R943

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1001-0408（2011）02-0179-03

＊硕士。研究方向：药物缓控释材料及缓控释制剂研究。电话：020-36654669。E-mail：ginger23154@yahoo.com.cn

＃通讯作者：主任药师，硕士。研究方向：药剂学。电话：020-36653475。E-mail：linlanj@163.net

2010-03-11

2010-07-14）