丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫疗效及安全性的Meta分析

胡雪飞，张永军，魏丽红，张智慧

·论著· ·医学循证·

丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫疗效及安全性的Meta分析

胡雪飞1，张永军2*，魏丽红2，张智慧2

目的系统评价丙戊酸钠(VPA)联合拉莫三嗪(LTG)治疗癫痫的总有效率及不良反应，为临床癫痫的联合用药提供循证医学证据。方法2015年12月，计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMBase以及万方数据知识服务平台、维普网、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)中收录的VPA联合LTG治疗癫痫疗效和安全性的随机对照试验，提取第一作者、发表时间、样本量、患者年龄、用药、疗程、癫痫类型、观察指标等资料，并采用改良的Jadad量表评价纳入文献的方法学质量。结果共纳入16篇文献，15篇中文文献，1篇英文文献，1 687例患者。分配方案的隐藏、盲法、选择性报道存在未知风险，纳入文献方法学质量较低。Meta分析显示，VPA联合LTG治疗癫痫的总有效率高于单用VPA〔比值比(OR)=5.76，95%CI(3.78，8.78)，P<0.001〕或LTG〔OR=2.80，95%CI(1.83，4.28)，P<0.001〕，神经系统〔危险差(RD)=-0.04，95%CI(-0.06，-0.02)，P=0.002〕、消化系统〔RD=-0.05，95%CI(-0.08，-0.02)〕、血液系统〔RD=-0.03，95%CI(-0.05，-0.01)，P=0.040〕、皮肤附件〔RD=-0.04，95%CI(-0.06，-0.01)，P=0.008〕不良反应发生率低于单用VPA或LTG。结论VPA联合LTG治疗癫痫的临床疗效优于单用VPA或LTG，且耐受性好。受纳入文献方法学质量限制，该结论有待大样本、高质量的随机对照试验进一步证实。

癫痫；丙戊酸；拉莫三嗪；药物协同作用；疗效；药物毒性；Meta分析

癫痫是一种常见神经系统疾病，由大脑神经元异常放电，导致脑功能短暂性失调而引起。国内流行病学调查显示其患病率为0.7%，全国约900万例癫痫患者[1]。癫痫的发作具有反复、不确定性，患者常需长期甚至终身采用抗癫痫药物治疗，给患者家庭造成了严重的经济负担和精神负担，严重影响患者生活质量。脑损害是癫痫最严重的损害，长期的癫痫反复发作，导致患者智力下降，逐渐丧失工作能力，甚至生活能力[2]。60%～70%的患者在接受抗癫痫药物单药治疗后可控制，其余30%～40%单药治疗无效的癫痫患者仍需考虑联合用药[3]。因此，寻找一种安全有效的联合用药方案对癫痫的临床治疗具有重要意义。

丙戊酸钠(VPA)与拉莫三嗪(LTG)因作用机制互补及药动学上的相互作用，两者合用被认为是最佳组合[4]。VPA通过增加γ-氨基丁酸浓度，减少钠离子、钙离子内流，从而抑制脑部的异常放电，产生抗癫痫作用，是治疗癫痫综合征大发作、失神性发作、肌阵挛性发作的首选[5]，临床应用广泛。LTG是一种新型抗癫痫药物，主要通过阻滞电压门控钠通道，减少钠离子内流，增加神经元的稳定性而发挥抗癫痫作用[6]。两药联用时，作用机制互补，抗癫痫谱扩大，解决了癫痫多种发作形式并存而选药困难的问题，具有良好协同性与针对性。迄今为止，VPA联合LTG治疗癫痫的临床研究较多，但各研究较为分散，缺乏大样本系统评价的指导。因此，本研究采用Cochrane系统评价方法对VPA联合LTG治疗癫痫的疗效和安全性进行系统评价，以期为临床癫痫的联合用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究对象为经脑电图和临床检查确诊为癫痫的患者，观察病程≥6个月，服药依从性好并能完成随访；(2)试验组采用VPA联合LTG治疗，对照组单用VPA或LTG治疗，剂量均严格参照药品说明书，控制在安全剂量范围内，从小剂量开始，逐渐加量，直至控制癫痫发作；(3)主要观察指标为有效率，次要观察指标为不良反应；(4)设计类型为随机对照试验，语种限中、英文。排除原始资料为非公开发表的文献、动物实验、综述、重复报道文献，以及样本量≤30例的文献。

1.2 观察指标的定义 总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%，其中，显效为患者不再发病，病情完全得到控制；有效为病情得到基本控制，发病概率<50%。神经系统不良反应包括头晕、乏力、嗜睡、烦躁、易怒、睡眠障碍、感觉异常、眩晕；消化系统不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀、胃肠道不适；血液系统不良反应包括血小板计数减少、月经紊乱、肝功能损害；皮肤附件不良反应包括皮疹、瘙痒。

1.3 文献检索 2015年12月，计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMBase以及万方数据知识服务平台、维普网、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)中收录的VPA联合LTG治疗癫痫疗效和安全性的随机对照试验，以“丙戊酸钠(valproate)”“癫痫(epilepsy)”“拉莫三嗪(lamotrigine)”为主题词及有关的同义词、拓展词进行检索，时间限定1990年1月—2015年11月。文献检索由两位研究者独立完成，如遇分歧，邀请第三者共同讨论决定文献是否纳入。如对文献资料有不明确之处，则邮件或电话联系原作者。

1.4 文献资料提取 阅读全文后进行资料提取，内容包括第一作者、发表时间、样本量、患者年龄、用药、疗程、癫痫类型、观察指标等。在涉及含有多组研究时，提取与本研究相关的试验组与对照组数据。

1.5 文献质量评价 采用改良的Jadad量表[7]评价纳入文献的方法学质量，包括随机序列的生成、分配方案的隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报道等。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.0软件进行统计学分析，分别以比值比(OR)、危险差(RD)及其95%CI为总有效率、不良反应的统计量；采用Q检验、I2值评价各文献间的统计学异质性，若P≥0.1、I2≤50%，可认为各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，否则采用随机效应模型[8]；同时，采用漏斗图评价纳入文献的发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检获得文献18 225篇，根据研究目的、纳入和排除标准进行逐层筛选后，最终纳入16篇文献[9-24]，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Screening process of the included studies

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 纳入文献中，15篇中文文献[9-21，23-24]，1篇英文文献[22]，各文献两组患者基线情况基本一致，纳入文献基本特征见表1。各文献均报道了随机序列的生成方法，无失访患者，但未报到分配方案的隐藏方法和是否存在选择性报道，7篇文献[10-11，13，15，18-19，23]报道了盲法，纳入文献质量评价见表2。

表2 纳入文献质量评价Table 2 Quality evaluation of the included studies

2.3 总有效率 10篇文献[9-17，22]报道了VPA联合LTG与单用VPA治疗癫痫的总有效率。各文献间无统计学异质性(P=0.59，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，VPA联合LTG治疗癫痫的总有效率高于单用VPA，差异有统计学意义〔OR=5.76，95%CI(3.78，8.78)，P<0.001，见图2〕。

图2 VPA联合LTG与单用VPA治疗癫痫总有效率比较的森林图

Figure2 Forest plot of the overall efficacy of VPA+LTG versus VPA alone for epilepsy

6篇文献[18-21，23-24]报道了VPA联合LTG与单用LTG治疗癫痫的总有效率。各文献间无统计学异质性(P=0.83，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，VPA联合LTG治疗癫痫的总有效率高于单用LTG，差异有统计学意义〔OR=2.80，95%CI(1.83，4.28)，P<0.001，见图3〕。

16篇文献[9-24]报道了VPA联合LTG与单用VPA或LTG治疗癫痫的总有效率。各文献间无统计学异质性(P=0.56，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，VPA联合LTG治疗癫痫的总有效率高于单用VPA或LTG，差异有统计学意义〔OR=4.12，95%CI(3.06，5.54)，P<0.001，见图4〕。

2.4 不良反应 Meta分析结果显示，VPA联合LTG治疗癫痫患者神经系统、消化系统、血液系统及皮肤附件不良反应发生率低于单用VPA或LTG，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.5 发表偏倚 VPA联合LTG与单用VPA或LTG治疗癫痫总有效率的漏斗图对称性较差，提示可能有一定的发表偏倚(见图5)。

图3 VPA联合LTG与单用LTG治疗癫痫总有效率比较的森林图

Figure3 Forest plot of the overall efficacy of VPA+LTG versus LTG alone for epilepsy

图4 VPA联合LTG与单用VPA或LTG总有效率比较的森林图

Figure4 Forest plot of the overall efficacy of VPA+LTG versus VPA or LTG alone for epilepsy

图5 VPA联合LTG与单用VPA或LTG治疗癫痫总有效率的漏斗图

Figure5 Funnel plot of publication bias in the meta-analysis based on the overall efficacy of VPA+LTG versus VPA or LTG along in epilepsy

表1 纳入文献基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

注：丙戊酸钠(VPA)剂量为500～1 800 mg/d，拉莫三嗪(LTG)剂量为100～200 mg/d；①=总有效率，②=神经系统不良反应，③=消化系统不良反应，④=血液系统不良反应，⑤=皮肤附件不良反应；-表示未提及该数据

表3 VPA联合LTG与单用VPA或LTG治疗癫痫患者不良反应的Meta分析Table 3 Meta analysis of the adverse reactions of VPA+LTG versus single VPA or LTG in epilepsy

注：RD=危险差

3 讨论

3.1 VPA联合LTG的有效性 随机对照试验是评价抗癫痫药物疗效及耐受性的金标准[25]。因此，本研究通过纳入随机对照试验来评价VPA联合LTG的疗效及安全性。VPA是传统的抗癫痫药物，经过百年的临床验证，其疗效、耐受性好，一直作为一线抗癫痫药物使用。但是，仍有部分患者癫痫发作未得到控制，成为难治性癫痫。LTG是新型抗癫痫药物，自引进中国以来，作为辅助用药激发了研究者们优化联合治疗方案的热情[26]，通过研究抗癫痫药物不同的作用机制，找到难治性癫痫的合理用药方案。目前，合理的联合用药证据较少。人体内药物代谢过程比较复杂，虽然很多联合用药在动物实验观察到了很好的疗效[27]，但仍缺乏有利的临床试验支持。大量临床研究显示，VPA与LTG是治疗癫痫的最佳组合，两者存在良好的协同作用，且作用机制互补[28]。VPA抗癫痫的作用机制是增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸的浓度，从而使神经元的兴奋性降低。LTG具有多重抗癫痫机制，一是通过作用于钠通道，抑制神经元的异常放电；二是通过稳定突触前膜，抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放。两药联用时，VPA在肝脏与LTG竞争葡萄糖醛酸的结合位点，从而抑制LTG的代谢过程，使LTG t1/2延长[29]。两药联用扩大了抗癫痫谱，解决了癫痫多种发作形式并存选药困难的问题，具有良好协同性与针对性。20多年来，研究者或临床医生也致力于VPA联合LTG治疗癫痫的临床研究。本文通过收集相关文献，分析比较两者联合用药对比单用VPA或LTG的临床疗效。Meta分析表明，二者联合用药的临床疗效优于单用VPA或LTG。

3.2 VPA联合LTG的安全性 VPA可能产生头晕、复视、共济失调等不良反应。LTG最常见的不良反应是皮疹，也是导致患者停止治疗的最主要原因，同时失眠、头痛、头晕、疲倦、恶心等不良反应也有可能发生。虽然两药联用疗效优于单用VPA或LTG，但仍存在严重的、潜在的不良反应，如皮疹、震颤及行为方面不良反应，导致患者不能耐受而停药。因此，当两药联用时，应该根据患者的不同情况，进行剂量优化[30]，即以一个较低的剂量来维持治疗效果[31]。然而，本研究纳入的文献均未提及VPA、LTG的具体剂量，联合用药时是否进行剂量优化不明确。但Meta分析表明，两药联用后，神经系统、消化系统、血液系统及皮肤附件不良反应发生率降低，可能与抗癫痫药物联合应用时剂量优化有关，但两组各系统不良反应的差异较小。纳入文献均未报道因出现严重不良反应而退出临床研究的现象，表明癫痫患者对VPA联合LTG的耐受性良好。

3.3 本研究的局限性 本研究存在以下不足：一是纳入文献多来源于国内，二是纳入文献的质量不高，存在较明显的偏倚风险。主要原因为：(1)部分文献质量不高，临床药物的干预试验很少发表到国外期刊，因此，纳入的英文文献较少；(2)就国内而言，作者或期刊更倾向于发表阳性结果文献。本研究检索文献时文种限定为中、英文，且只收集已发表文献，可能存在一定的发表偏倚；所纳入文献中，患者病情进展、耐受性存在个体差异，VPA和LTG的剂量并不一致。因此，VPA联合LTG治疗癫痫的有效性及安全性仍需大样本的随机对照试验进一步证实。

作者贡献：胡雪飞、张智慧进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校；胡雪飞、魏丽红进行数据收集、整理；胡雪飞进行统计学处理，并撰写论文；胡雪飞、张永军、张智慧进行结果的分析与解释；张永军对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

EfficacyandSafetyofSodiumValproateCombinedwithLamotrigineinEpilepsy：aMetaAnalysis

HUXue-fei1，ZHANGYong-jun2*，WEILi-hong2，ZHANGZhi-hui2

1.CollegeofPharmacy，ShiheziUniversity，Shihezi832002，China2.TheFirstAffiliatedHospitaloftheMedicalCollege，ShiheziUniversity，Shihezi832002，China

*Correspondingauthor：ZHANGYong-jun，Chiefpharmacist；E-mail：zyjyjk@sina.com

ObjectiveTo systematically evaluate the overall efficacy and safety of sodium valproate(VPA) combined with lamotrigine(LTG) in epilepsy，so as to provide evidence-based reference for the combined medication for the disease.MethodsWe did a literature review of PubMed，Cochrane Library，EMBase，Wanfang Data，VIP，CNKI and CBM to identify studies published as of December 2015，in which randomized controlled trials(RTCs) of evaluating the efficacy and safety of VPA combined with LTG for patients with epilepsy were reported.We extracted the data of the articles′ first author，time of publication，sample size，patients′ age，medication，course of treatment，type of epilepsy，observation indexes and so on.The modified Jadad scale was used to assess the methodological quality of the included articles.ResultsA total of 16 articles were included，including 15 in Chinese and one in English，involving 1 687 patients.The methodological quality of the included articles was unsatisfactory due to unknown risks existing in the allocation concealment，blind method，and selective reporting.Results of meta-analysis showed that the efficacy of VPA combined with LTG was significantly better than that of VPA〔OR=5.76，95%CI(3.78，8.78)，P<0.001〕 or that of LTG〔OR=2.80，95%CI(1.83，4.28)，P<0.001〕，while the adverse reactions in nervous system〔RD= -0.04，95%CI(-0.06，-0.02)，P=0.002〕，digestive system〔RD=-0.05，95%CI(-0.08，-0.02)〕，blood system〔RD= -0.03，95%CI(-0.05，-0.01)，P=0.040〕，and skin attachment system〔RD= -0.04，95%CI(-0.06，-0.01)，P=0.008〕 were less compared with those of VPA or LTG.ConclusionThe effect of VPA combined with LTG is better than VPA or LTG along in epilepsy，and it has good tolerance.Due to limitations related to methodology of included studies，large-scale and high-quality RCTs are required for further validation of the conclusion.

Epilepsy;Valproic acid;Lamotrigine;Drug synergism;Effectiveness；Drug toxicity；Meta-analysis

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.013

10.3969/j.issn.1002-0179.2004.02.127.

2017-01-12；

2017-07-20)

1.832002新疆石河子市，石河子大学药学院

2.832002新疆石河子市，石河子大学医学院第一附属医院

*通信作者：张永军，主任药师；E-mail：zyjyjk@sina.com

胡雪飞，张永军，魏丽红，等.丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗癫痫疗效及安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2017，20(29)：3643-3648.[www.chinagp.net]

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