地塞米松与托烷司琼预防腹腔镜手术后恶心及呕吐作用的性别差异研究

杨 纪，李跃祥*，于泳浩

·论著·

地塞米松与托烷司琼预防腹腔镜手术后恶心及呕吐作用的性别差异研究

杨 纪1，李跃祥1*，于泳浩2

目的探讨地塞米松、托烷司琼对腹腔镜手术后恶心、呕吐(PONV)预防作用的性别差异。方法选取2014年12月—2015年12月于天津医科大学总医院拟行腹腔镜手术(胆囊切除术、阑尾切除术、子宫切除术及附件切除术)患者382例为研究对象，采用随机数字表法，将不同性别患者随机分为男性地塞米松(MD)组、男性托烷司琼(MT)组、男性对照(MC)组、女性地塞米松(FD)组、女性托烷司琼(FT)组、女性对照(FC)组。排除术中、术后不符者22例，各组均纳入60例。MD、FD组分别于麻醉诱导前即刻静脉滴注地塞米松0.15 mg/kg，MT、FT组分别于麻醉诱导前即刻静脉滴注托烷司琼5 mg，MC、FC组于麻醉诱导前即刻静脉滴注5 ml 0.9%氯化钠溶液。记录从拔管开始至术后24 h各组患者发生恶心、呕吐的例数及其分级，需使用止吐药物治疗的例数，以及术后首次恶心、呕吐发生时间。结果术后24 h内,MD、MT组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例均低于MC组(P<0.01)，FT组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例均低于FC组(P<0.01)；FD组与FC组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例比较，差异无统计学意义(P>0.01)。术后24 h内，MD、MT组术后首次恶心、呕吐发生时间长于MC组(P<0.05)，FT组术后首次恶心、呕吐发生时间长于FC组(P<0.05)；FD组与FC组术后首次恶心、呕吐发生时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论腹腔镜手术麻醉诱导前应用地塞米松预防PONV，可以降低男性患者PONV发生率，并延长男性患者术后首次恶心、呕吐发生时间，但对女性患者预防PONV的效果不明显。而托烷司琼可同时降低男性、女性患者PONV发生率，且延长术后首次恶心、呕吐发生时间。

手术后恶心呕吐；性别；地塞米松；托烷司琼；腹腔镜

术后恶心、呕吐(PONV)是手术和麻醉后常见的并发症，其发生率为20%～30%，PONV高危患者发生率可达70%～80%[1]。临床有多种常用的抗恶心、呕吐药物，但存在一定程度的不良反应，或价格昂贵，临床应用受到限制。地塞米松有较强的抗炎、抗休克、抗毒、调节糖脂代谢、免疫抑制作用，其抗恶心、呕吐作用首先用于癌痛患者的化疗中，随后发现地塞米松在多种手术中具有止吐和镇痛作用，并在用药后1～2 h开始起效[2]。大量多中心研究显示，地塞米松预防PONV的效果与氟哌利多、昂丹司琼相似，可降低26%的PONV发生风险[3]。地塞米松抗恶心、呕吐作用明确，不良反应少，且价格低廉，在临床得到广泛应用。托烷司琼为5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂，其抗恶心、呕吐作用明确，t1/2长，对PONV的抑制作用超过24 h[4]。有报道发现，高危患者联合应用地塞米松和5-HT受体拮抗剂能有效减少PONV的发生[5-6]。目前，不同性别对PONV预防药物的敏感性差异研究较少。为此，本研究选取全身麻醉下行腹腔镜手术患者，观察地塞米松、托烷司琼预防PONV效果的性别差异。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)美国麻醉医师协会(ASA)麻醉分级为Ⅰ～Ⅱ级；(2)年龄18～60岁；(3)术前各项实验室检查(心电图、血尿便常规、肝功能、肾功能、出凝血时间等)完善且基本正常；(4)麻醉前24 h内无呕吐；(5)无交流障碍，能提供病史及个人基本信息；(6)手术时间<3 h；(7)术后使用镇痛泵(酒石酸布托啡诺10 mg+地佐辛注射液10 mg)。

1.1.2 排除标准 (1)有吸烟史且未戒烟；(2)既往有PONV史或晕动病史；(3)体质指数≥35 kg/m2；(4)既往有中枢神经系统疾病或精神疾病；(5)存在水、电解质、酸碱平衡紊乱；(6)有严重系统性疾病，如严重的肝肾功能不全、呼吸功能不全、心脑血管疾病等；(7)妊娠及哺乳期妇女；(8)术前24 h内应用止吐药物；(9)术后保留胃管；(10)地塞米松组禁忌使用糖皮质激素，托烷司琼组对5-HT拮抗剂过敏。

1.2 研究对象 选取2014年12月—2015年12月于天津医科大学总医院拟行腹腔镜手术(胆囊切除术、阑尾切除术、子宫切除术及附件切除术)患者382例为研究对象，采用随机数字表法，将不同性别患者随机分为男性地塞米松(MD)组、男性托烷司琼(MT)组、男性对照(MC)组、女性地塞米松(FD)组、女性托烷司琼(FT)组、女性对照(FC)组。排除术中、术后不符者22例，各组均纳入60例。研究路线图见图1。本研究经患者或其授权人同意，签署知情同意书，并获得本院伦理委员会批准。

1.3 方法 患者术前禁食12 h、禁饮4 h，术前不用药。入室后监测心率(HR)、血压(BP)、血氧饱和度(SpO2)、心电图(ECG)、呼气末二氧化碳分压(PetCO2)、脑电双频指数(BIS)。MD、FD组分别于麻醉诱导前即刻静脉滴注地塞米松0.15 mg/kg，MT、FT组分别于麻醉诱导前即刻静脉滴注托烷司琼5 mg，MC、FC组于麻醉诱导前即刻静脉滴注5 ml 0.9%氯化钠溶液。各组均采用咪达唑仑0.04 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg静脉注射进行麻醉诱导，经口气管插管。术中二氧化碳气腹压力为15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),根据气道压、PetCO2调整潮气量及呼吸频率,维持PetCO2在35～45 mm Hg。麻醉维持：七氟烷0.5%～2.5%。持续静脉输注丙泊酚20～50 μg·kg-1·min-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1，术中根据需要间断静脉注射顺苯阿曲库胺0.1 mg/kg，手术结束前30～40 min停用七氟烷，并静脉注射地佐辛0.1 mg/kg预防痛觉过敏，静脉麻醉药于手术结束时停止泵注。患者拔出气管插管后均送入麻醉恢复室，监测HR、BP、SpO2、ECG，并给予面罩吸氧(5 L/min)。围术期液体管理：以乳酸钠林格注射液(BSS)与羟乙基淀粉(130/0.4)为主，外周静脉穿刺后常规10 ml/kg补充晶体。术中根据出血量及尿量补充胶体,术后均使用一次性镇痛泵(酒石酸布托啡诺10 mg+地佐辛注射液10 mg)镇痛治疗。

有效病例术中生命体征平稳，麻醉后未发生其他不良反应。术后3 d均给予预防性应用抗生素：静脉滴注头孢替安2 g，2次/d。

1.4 观察指标 (1)记录患者一般资料，包括性别、年龄、体质量、身高、ASA麻醉分级、手术时间、麻醉时间、术中芬太尼用量、术后第12小时疼痛视觉模拟评分(VAS)和手术种类。VAS≥4分者采用哌替啶镇痛。(2)记录从拔管开始至术后24 h各组患者发生恶心、呕吐的例数及其分级，需使用止吐药物治疗的例数，以及术后首次恶心、呕吐发生时间。按照WHO评定标准进行PONV分级，Ⅰ级：无恶心、干呕；Ⅱ级：轻微恶心，腹部不适，但无呕吐；Ⅲ级：恶心、呕吐明显，但无内容物呕出；Ⅳ级：严重的呕吐，有胃液等内容物呕出，且需药物控制[7]。总PONV发生率=(Ⅱ级例数+Ⅲ级例数+Ⅳ级例数)/总例数×100%。MC组、MD组和FC组、FD组PONV分级Ⅳ级患者静脉注射托烷司琼2 mg，依然不能缓解者静脉注射氟哌利多0.625 mg；MT组、FT组PONV分级Ⅳ级患者静脉注射氟哌利多0.625 mg。

2 结果

2.1 临床资料比较 男性、女性患者各组年龄、体质量、身高、ASA麻醉分级、手术时间、麻醉时间、术中芬太尼用量、VAS、手术种类比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1、2)。

注：MD组=男性地塞米松组，MT组=男性托烷司琼组，MC组=男性对照组，FD组=女性地塞米松组，FT组=女性托烷司琼组，FC组=女性对照组

图1 研究路线图

注：MC组=男性对照组，MD组=男性地塞米松组，MT组=男性托烷司琼组，ASA=美国麻醉医师协会，VAS=视觉模拟评分；a为χ2值

表2 女性患者各组临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data of patients in the three female groups

注：FC组=女性对照组，FD组=女性地塞米松组，FT组=女性托烷司琼组；a为χ2值

2.2 PONV发生率 术后24 h内,男性患者各组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，MD、MT组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例均低于MC组，差异有统计学意义(P<0.01，见表3)。

术后24 h内,女性患者各组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，FT组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例均低于FC组，差异有统计学意义(P<0.01)；FD组与FC组PONV分级、总PONV发生率、使用止吐药物比例比较，差异无统计学意义(P>0.01，见表4)。

MC组4例PONV分级Ⅳ级患者给予托烷司琼2 mg后恶心、呕吐症状缓解。FC组9例PONV分级Ⅳ级患者给予托烷司琼2mg后，6例恶心、呕吐症状缓解，3例再给予氟哌利多0.625 mg后缓解。FD组7例PONV分级Ⅳ级患者给予托烷司琼2mg后，4例恶心、呕吐症状缓解，3例再给予氟哌利多0.625 mg后缓解。FT组1例PONV分级Ⅳ级患者给予氟哌利多0.625 mg后缓解。术后24 h内均未观察到与止吐药物相关的不良反应。

表3 男性患者各组PONV分级、总PONV发生率及使用止吐药物比例比较〔n(%)〕
Table3 Comparison of degree and overall incidence of PONV and prevalence of treatment with antiemetic drugs in the three male groups

组别例数PONV分级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级总PONV发生率使用止吐药物比例MC组6038(63.3)11(18.3)7(11.7)4(6.7)22(36.7)4(6.7)MD组6056(93.3)3(5.0)1(1.7)04(6.7)0MT组6051(85.0)7(11.7)2(3.3)09(15.0)0χ2值19.58618.3725.818P值<0.001<0.0010.035

注：PONV=术后恶心、呕吐

表4 女性患者各组PONV分级、总PONV发生率及使用止吐药物比例比较〔n(%)〕
Table4 Comparison of degree and overall incidence of PONV and prevalence of treatment with antiemetic drugs in the three female groups

组别例数PONV分级Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级总PONV发生率使用止吐药物比例FC组6027(45.0)14(23.3)10(16.7)9(15.0)33(55.0)9(15.0)FD组6028(46.7)16(26.7)9(15.0)7(11.6)32(53.3)7(11.7)FT组6047(78.3)8(13.3)4(6.7)1(1.7)13(21.7)1(1.7)χ2值18.22617.2406.756P值<0.001<0.0010.034

2.3 术后首次恶心、呕吐发生时间 术后24 h内，男性患者各组术后首次恶心、呕吐发生时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，MD、MT组术后首次恶心、呕吐发生时间长于MC组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表5)。

表5 男性患者各组术后首次恶心、呕吐发生时间比较Table 5 Comparison of first-occurrence time of nausea and vomiting in the three male groups

注：与MC组比较，aP<0.05

术后24 h内，女性患者各组术后首次恶心、呕吐发生时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，FT组术后首次恶心、呕吐发生时间长于FC组，差异有统计学意义(P<0.05)；FD组与FC组术后首次恶心、呕吐发生时间比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表6)。

表6 女性患者各组术后首次恶心、呕吐发生时间比较Table 6 Comparison of first-occurrence time of nausea and vomiting in the three female groups

注：与FC组比较，aP<0.05

3 讨论

PONV的发生机制复杂，可通过多种途径诱发。呕吐的中枢整合部位为延髓网状结构的背外侧，主要接受大脑皮质(视觉、嗅觉、味觉)、咽喉、消化道和前庭迷路系统、痛觉感受器以及化学感受器触发区的神经传入刺激，从而引起恶心、呕吐。化学感受器触发区接受来自血液和脑脊液的5-HT受体、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体激动剂等多种化学信号的刺激，在延髓呕吐中枢的介导下引起恶心、呕吐反应，阻断上述受体的激活通路可治疗PONV[8]。女性被认为是PONV重要的高危人群，成年女性PONV的发生风险较男性高2～4倍，但青春期前女性患者PONV的发生率并未增加，且女性患者80岁后PONV的发生率显著下降，因此推断PONV的发生与性激素或其他激素水平有关[9]。

地塞米松是长效糖皮质激素类药物，用于恶心、呕吐的防治具有较好效果。但地塞米松抗恶心、呕吐的确切机制尚未完全阐明，量效关系也不明确，可能涉及的机制包括：(1)地塞米松抑制中枢和外周5-HT以及前列腺素底物(高效能催吐物质)的合成和释放，改变了血-脑脊液屏障对蛋白质的通透性，并降低血液中5-HT和前列腺素的水平从而起到抗恶心、呕吐的作用[10]。(2)地塞米松具有强大的抗炎作用和膜稳定作用，可减轻由于气管插管导致的咽喉充血水肿、手术操作刺激或缺血、低氧导致的胃肠道充血水肿，亦能减少传入呕吐中枢的迷走神经传入冲动。(3)地塞米松有中枢兴奋作用，减少脑内抑制性γ-氨基丁酸(GABA)的水平，促进脑啡肽释放，从而造成中枢兴奋，产生欣快感，改善患者情绪，促进食欲，降低PONV的发生。长期应用糖皮质激素可导致多种不良反应，包括诱发或加重感染，水、电解质代谢紊乱，延缓手术切口愈合，糖脂代谢紊乱，消化性溃疡，抑制机体免疫功能，骨质疏松，糖尿病加重，肾上腺皮质功能不全等[11]。本研究为单次小剂量应用地塞米松，因此出现上述不良反应的风险较低。目前尚未见用于防治PONV剂量的地塞米松有明显不良反应的报道。地塞米松具有起效慢、作用时间长的特点，因此麻醉诱导前单次给药即可达到术后24 h对PONV的预防作用。HENZI等[12]研究指出，地塞米松对降低术后晚期PONV的发生率效果更好。麻醉诱导前经静脉给予8～10 mg地塞米松较经静脉给予1.25～5.00 mg地塞米松预防PONV效果更好，且止吐效果显著[13]。本研究采用麻醉前静脉滴注地塞米松0.15 mg/kg，结果显示男性患者PONV发生率降低，而女性患者未见降低。证据表明，成年女性比男性更易发生PONV，但青春期前或老年人中并没有性别差异[14]，据此推测，发生PONV的性别差异可能与成年人体内性激素种类及水平有关。另有研究发现，血浆中雌二醇峰值水平与呕吐的发生相关[15]。不同性别性激素水平的差异可能导致对地塞米松的敏感性不同。地塞米松可降低男性患者PONV的发生率，并延长了男性患者术后首次恶心、呕吐的发生时间。但是地塞米松不能降低女性患者PONV的发生率，亦不能延长女性患者术后首次恶心、呕吐的发生时间。其作用机制有待进一步研究，这也是临床麻醉领域今后需研究的方向。

5-HT3受体拮抗剂是通过与5-HT3受体结合而发挥抗恶心、呕吐作用,其具有高选择性、无锥体外系反应的优点，因此抗恶心、呕吐效果好，不良反应少，已成为临床预防和治疗恶心、呕吐的最常用药物[16]。5-HT3受体拮抗剂能够阻断中枢化学感受器催吐区和胃肠迷走神经末梢的5-HT3受体，还可抑制迷走神经兴奋所致第四脑室5-HT释放，这种双重作用阻断了外周和中枢呕吐反射过程中神经递质的化学传递，从而发挥止吐作用[17]。此类药物主要的不良反应为头痛、头晕，但一般非甾体抗炎药即可缓解。据报道，在全身麻醉诱导前、术中与手术结束时静脉注射5-HT3受体拮抗剂，术后PONV的发生率并无差异[18]。目前，托烷司琼预防PONV的推荐剂量为5 mg，但也有报道2 mg托烷司琼即可有效预防PONV[1,19]。本研究采用麻醉诱导前即刻静脉滴注托烷司琼5 mg,结果显示，男性、女性患者PONV发生率均有降低，并且均延长了男性、女性术后首次恶心、呕吐的发生时间。不同性别激素水平存在差异，女性患者血浆中雌二醇水平高于男性，月经周期黄体期时PONV发生率最高，此时雌二醇水平升高[20]，女性患者接受手术或其他刺激比男性患者更易产生并释放大量5-HT，5-HT与5-HT受体结合激发引起恶心、呕吐的级联反应，导致女性患者PONV的发生率明显增加。而5-HT3受体拮抗剂阻断了5-HT3与其受体结合，使引发PONV的级联反应中断，因此5-HT3受体拮抗剂预防PONV对女性效果更好。

本课题前期报道过吸烟患者腹腔镜手术PONV发生率的性别差异[21]。吸烟是男性患者PONV有效的保护因素，对于不存在其他危险因素的男性吸烟患者可以不使用药物预防PONV，存在其他危险因素的男性吸烟患者首选糖皮质激素，联合用药可考虑5-HT3受体拮抗剂。而男性非吸烟患者均需预防性用药，首选药物为糖皮质激素，如合并其他危险因素则需联合用药，联合5-HT3受体拮抗剂是较好的选择。吸烟并不是女性患者PONV的保护因素，因此女性患者均应使用药物预防PONV，首选药物为5-HT3受体拮抗剂，如合并其他危险因素则考虑联合用药，但糖皮质激素对预防女性患者PONV的效果差，可考虑联合小剂量的氟哌利多。麻醉医生可以根据患者性别，选择使用对该性别敏感的止吐药物，再结合其他危险因素制定不同的联合用药方案，实现个体化、多模式的预防和治疗，最大限度降低PONV的发生率，减少患者痛苦及术后并发症的发生，提高满意度。本课题将进一步深入研究其他危险因素、不同止吐药物对PONV的性别差异，为临床合理用药提供依据。

综上所述，腹腔镜手术麻醉诱导前应用地塞米松预防PONV，可以降低男性患者PONV发生率，并延长男性患者术后首次恶心、呕吐发生时间，但对女性患者预防PONV的效果不明显。而托烷司琼可同时降低男性、女性患者PONV发生率，延长术后首次恶心、呕吐发生时间。临床可以根据患者不同性别，使用对该性别敏感的止吐药物，再结合其他风险因素制定不同的联合用药方案，为临床合理用药提供依据。本研究仍有不足之处：(1)本研究的评估时间设定为24 h，患者有延迟性呕吐的可能，错过了该部分病例的采集；(2)虽全部为腹腔镜手术，但包括了胆囊切除术、阑尾切除术、子宫切除术及附件切除术，因手术部位不同也有可能造成PONV的发生率不同；(3)本研究采集病例年龄为18～60岁患者，未对年龄进行分层分析，也可能影响PONV发生率的不同。

作者贡献：杨纪、李跃祥、于泳浩进行文章的构思与设计、结果的分析与解释；杨纪、于泳浩进行研究的实施与可行性分析、论文的修订，负责文章的质量控制及审校；杨纪进行数据收集、统计学处理；杨纪、李跃祥进行数据整理、撰写论文，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Sex-specificDifferenceintheEffectsofDexamethasoneversusTropisetronforthePreventionofPONVinPatientswithLaparoscopicSurgery

YANGJi1，LIYue-xiang1*，YUYong-hao2

1.DepartmentofAnesthesiology，TianjinXiqingHospital，Tianjin300380,China2.DepartmentofAnesthesiology，TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China

*Correspondingauthor：LIYue-xiang，Chiefphysician；E-mail:xqlyx640221@sina.com

ObjectiveTo investigate the sex-specific difference in the effects of dexamethasone and tropisetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients with laparoscopic surgery.MethodsThe initially enrolled participants were 382 consecutive patients who underwent the laparoscopic surgery (laparoscopic cholecystectomy or laparoscopic appendectomy or laparoscopic hysterectomy and annexectomy) in Tianjin Medical University General Hospital from December 2014 to December 2015.After excluding 22 cases who did not meet the inclusion criteria during and after the surgery,the rest 360 cases were equally divided into male dexamethasone (MD) group,male tropisetron (MT) group,male control (MC) group,female dexamethasone (FD) group,female tropisetron(FT) group,female control (FC) group.Immediately before anesthetic induction,MD and FD groups

intravenous drip of dexamethasone 0.15 mg/kg,MT and FT groups received intravenous drip of tropisetron 5 mg,and MC and FC groups received intravenous drip of 0.9% sodium chloride solution 5 ml.The incidence and degree of PONV,prevalence of treatment with antiemetic drugs，the first-occurrence time of PONV from the extubation to within 24 h after the surgery were recorded in all the groups.ResultsWithin 24 h after the surgery,MC group had more severe PONV and higher overall incidence of PONV and higher prevalence of treatment with antiemetic drugs than both MD and MT groups(P<0.01);FC group had more severe PONV and higher overall incidence of PONV and higher prevalence of treatment with antiemetic drugs than FT group(P<0.01);the degree and overall incidence of PONV and prevalence of treatment with antiemetic drugs did not differ significantly between FD and FC groups(P>0.01);PONV occurred earlier in MC group than in MD and MT groups(P<0.05),and it occurred earlier in FC group than in FT group(P<0.05),but the first-occurrence time of PONV was similar in FD and FC groups(P>0.05).ConclusionThe incidence of PONV can be reduced and the first-occurrence time of PONV can be delayed by intravenous drip of dexamethasone before anesthetic induction in only males with laparoscopic surgery,whereas similar effects like those described above can be achieved by intravenous drip of tropisetron before anesthetic induction in both males and females with laparoscopic surgery.

Postoperative nausea and vomiting;Gender;Dexamethasone;Tropisetron;Laparoscopes

R 619.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.022

2017-01-16；

2017-07-10)

1.300380天津市西青医院麻醉科

2.300052天津市，天津医科大学总医院麻醉科

*通信作者：李跃祥，主任医师；E-mail：xqlyx640221@sina.com

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