抗抑郁药阿戈美拉汀的合成

杨传伟, 刘文涛, 刘 杰, 李新志, 许 敏, 吴世德*

(1. 山东明仁福瑞达制药股份有限公司 山东省骨科疼痛类药物工程研究中心,山东 济南 250104; 2. 山东省药学科学院 山东省化学药物重点实验室,山东 济南 250101)

·研究简报·

抗抑郁药阿戈美拉汀的合成

杨传伟1, 刘文涛2, 刘 杰1, 李新志1, 许 敏1, 吴世德1*

(1. 山东明仁福瑞达制药股份有限公司 山东省骨科疼痛类药物工程研究中心,山东 济南 250104; 2. 山东省药学科学院 山东省化学药物重点实验室,山东 济南 250101)

以(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈为原料，经氧化、还原和乙酰化反应合成了抗抑郁药阿戈美拉汀，总收率71%，纯度99.94%，其结构经1H NMR,13C NMR, IR, HR-MS(ESI)和元素分析确证。

(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈; 抗抑郁药; 阿戈美拉汀; 药物合成

Abstract： The antidepressant drug, agomelatine with total yield of 71% and purity up to 99.94%, was synthesized by oxidation, reduction and acylation reaction, using (7-methoxy-3,4-dihydro-1- naphthyl) acetonitrile as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, IR, HR-MS(ESI) and elemental analysis.

Keywords： (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphthyl) acetonitrile; antidepressant drug; agomelatine; drug synthesis

阿戈美拉汀(1)，化学名为N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺，是法国Servier公司研发的抗抑郁药，于2009年9月在欧洲上市。1是全球首种褪黑素1、2受体激动剂，同时也是5-羟色胺2C受体拮抗剂，主要用于镇静催眠、抗焦虑和抗抑郁症。临床研究表明，1与国内其他常用抗抑郁治疗药物相比，具有起效快，疗效显著、安全性高、耐受性好、不良反应少和改善睡眠质量等优点。此外，1不会引起体重改变，被认为是精神疾病领域的“重磅炸弹”级药物[1-3]。

目前，1的合成方法主要有以下4种：(1)以7-甲氧基-1-四氢萘酮(A)为起始原料，经加成、氧化和消除反应制得关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，然后经氢化还原、乙酰化“一锅法”合成1[4]；或A经加成、还原、酰化反应制得N-[2-(1-羟基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)乙基]-乙酰胺，然后经消除、氧化反应合成1[5]。该方法涉及超低温反应，对反应环境的无水无氧要求较高，

Scheme1

安全可控性差，不利于工业化生产。(2)以1-氨基-7-萘酚为起始原料，经重氮化、Sandmeyer反应制得1-溴-7-萘酚，然后经甲基化、偶联、还原、乙酰化合成1[6]。该方法需使用易制毒试剂亚硝酸钠、硫酸二甲酯和氯仿等，对环境危害较大，且反应中涉及柱层析，操作繁琐，不利于规模化生产。(3)以2-萘酚为起始原料，经乙酰化、傅-克反应、甲基化、Willgerodt-Kindler重排、还原、酰化反应合成1[7]。该方法反应路线较长，收率偏低，且需大量使用甲苯、吗啉、硫酸二甲酯等有毒试剂。(4)以A为起始原料，经芳构化、还原和酰化反应合成1[8-9]。该方法原料昂贵，生产成本高，需大量使用甲苯、乙酸酐等易制毒试剂等，不具有工业化前景。

本文以(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈(2)为起始原料，经氧化、还原及乙酰化反应合成了1(Scheme1)，总收率71%，纯度99.94%，其结构经1H NMR,13C NMR, IR, HR-MS(ESI)和元素分析确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Buchi B-545型熔点仪(温度未校正)；Varian INOVA-300 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；NICOLET Magna 750型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；Bruker amaZon X型质谱仪；Agilent 1260型高效液相色谱仪；Vario EL cube型元素分析仪。

2，工业级(纯度>99%)，北京海步医药科技有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3的合成

在三口瓶中依次加入二氯二氰基苯醌(DDQ)222 g(0.98 mol)和二氯甲烷1.0 L，搅拌20 min；缓慢滴加2200 g(0.82 mol)的二氯甲烷(200 mL)溶液，滴毕(约1 h),于室温反应1 h(TLC检测)。过滤，滤饼用二氯甲烷(2×50 mL)洗涤，合并滤液和洗液，依次用饱和碳酸氢钠溶液(2×150 mL)和饱和食盐水(2×150 mL)洗涤，减压浓缩，残余物用70%乙醇重结晶，过滤，滤饼于60 ℃干燥4 h得淡黄色固体3151.15 g，收率94.0%，纯度99.56%(HPLC归一化法，下同)，m.p.82.5～83.8 ℃(81～83 ℃[6]);1H NMRδ: 3.88(s, 3H), 3.99(s, 2H), 7.08～7.84(m, 6H); HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H11NO{[M+H]+}197.2, found 198.2。

(2)5的合成[10]

在氢化反应釜中依次加入3100 g(0.51 mol), 15%氨乙醇溶液1.5 L和雷尼镍30 g，抽真空并通入氮气，重复两次；将釜内压力调至1.0～1.5 MPa，于室温反应至氢气压力不再变化。排空釜内氢气，过滤，回收催化剂，滤液减压浓缩得淡黄色油状液体4102 g，收率99.98%，纯度99.78%; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C13H15NO{[M+H]+}201.2, found 202.3。

在4中加入二氯甲烷500 mL，搅拌10 min；缓慢滴加浓盐酸42 mL，滴毕，反应2 h。冷却至0 ℃，过滤，滤饼于60 ℃干燥4 h得白色固体5100.2 g，收率83.17%，纯度99.96%, m.p.214.8～215.5 ℃;1H NMRδ: 3.01(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.88(s, 3H), 7.10～7.93(m, 6H), 8.32(s, 3H)。

(3)1的合成

向三口瓶中依次加入5100 g(0.42 mol),二氯甲烷800 mL和三乙胺93.7 g(0.93 mol)，于室温搅拌30 min；降温至0～5 ℃，缓慢滴加乙酰氯36.3 g(0.46 mol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，滴毕，反应1 h。用饱和食盐水(2×150 mL)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物用40%异丙醇重结晶，过滤，滤饼于60 ℃干燥6 h得白色固体193.2 g，收率91.1%，纯度99.94%, m.p.108.2～109.0 ℃(107～108 ℃[6]);1H NMRδ: 1.86(s, 3H), 3.14(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.96(s, 3H), 7.18(dd,J=2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.64(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.71(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.83(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.14(t,J=5.4 Hz, 1H);13C NMRδ: 22.56, 33.02, 39.51, 55.18, 102.57, 117.93, 123.06, 126.43, 126.87, 128.74, 129.97, 132.84, 134.12, 157.39, 169.37; IRν: 1 030, 1 214, 1 250, 1 366, 1 434, 1 471, 1 509, 1 546, 1 598, 1 625, 1 638, 2 871, 2 939, 2 965, 3 072, 3 242; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H17NO2{[M+H]+}243.3, found 244.2; Anal. calcd for C15H17NO2: C 74.05, H 7.04, N 5.76, found C 73.81, H 7.03, N 5.65。

2 结果与讨论

(1)3的合成

合成3时，我们采用了醌类化合物(DDQ)脱氢芳构化的方法。该方法与Pd/C-受氢体催化脱氢相比，具有原料廉价易得、反应条件温和，收率较高(约95%)等优点。

(2)4的合成

合成4时，由于反应涉及氰基还原过程，我们采用了Raney-Ni催化加氢的方法。该方法具有催化剂廉价易得，回收利用率高，后处理简单，收率高,对环境友好等优点。此外，我们还对溶剂的含氨量进行了研究。反应溶剂为无水乙醇时，产品主要杂质——N,N-二[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]胺(M)的含量超过50%，且M难以分离，严重影响反应收率；随着乙醇含氨量的增加，M的含量逐渐降低；当氨质量分数超过15%， M含量低于0.2%，产品纯度大于99.5%。

4为脂肪伯胺类化合物，室温下长时间放置会导致色泽加深和杂质增加。我们通过将4转化成对应的盐，提高了其稳定性，降低了后续精制过程的难度。

(3)1的合成

1的合成为乙酰化反应，酰化试剂滴加温度和缚酸剂对产品的纯度和收率影响较大。首先对酰氯的滴加温度进行了考察。结果表明，反应温度为10～20 ℃时，收率93.72%，纯度仅94.4%；反应温度为0～5 ℃时，收率91.5%，纯度超过99%。在此基础上，继续考察了缚酸剂对反应的影响。结果表明，碳酸钾为缚酸剂，反应时间3 h，收率84.4%；三乙胺为缚酸剂，后处理简单，反应时间仅需1 h，收率91%，且反应副产品三乙胺盐酸盐可以回收，作为季铵盐相转移催化剂，用于农药、医药领域，有利于提高产品附加值。

以(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈为起始原料，经DDQ脱氢芳构化、催化氢化、乙酰化反应合成抗抑郁药阿戈美拉汀，总收率71%，纯度99.94%。与现有工艺相比，该方法收率有了较大提高，所用溶剂均可回收套用。此外，该路线还具有合成步骤短、后处理简单、原料廉价易得和“三废”少等优点，符合节能减排和绿色化学的发展理念，具有较好的工业化前景。

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SynthesisofAntidepressantAgomelatine

YANG Chuan-wei1, LIU Wen-tao2, LIU Jie1,LI Xin-zhi1, XU Min1, WU Shi-de1*

(1. Shandong Engineering Research Center for Medicines of Orthopedic Pain, Shandong Mingren Freda Pharm Co., Ltd., Jinan 250104, China; 2. Key Laboratory for Chemical Drug Research of Shandong Province, Shandong Academy of Pharmaceutical Science, Jinan 250101, China)

O623.626; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17035

2017-02-24;

2017-07-31

山东省企业技术创新项目(201541901031)

杨传伟(1984-)，男，汉族，山东肥城人，硕士，主管药师，主要从事心血管药物的合成研究。 E-mail: chuanwei_young@163.com

吴世德，主任中药师, E-mail: xunhanren@163.com