无金属催化芳基亚磺酸钠的三氟甲硫基化反应

吕昌武, 辜志峰, 柳 一, 高 靓, 刘晋彪*

(1. 江西环境工程职业学院，江西 赣州 341000; 2. 江西理工大学，江西 赣州 341000; 3. 赣州师范高等专科学校，江西 赣州 341000)

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无金属催化芳基亚磺酸钠的三氟甲硫基化反应

吕昌武1，2, 辜志峰2, 柳 一2, 高 靓3*, 刘晋彪2*

(1. 江西环境工程职业学院，江西 赣州 341000; 2. 江西理工大学，江西 赣州 341000; 3. 赣州师范高等专科学校，江西 赣州 341000)

以N-三氟甲硫基苯胺为三氟甲硫基化试剂，乙腈为溶剂，在对甲基苯磺酸促进下，于室温反应6～8 h,实现了芳基亚磺酸钠的三氟甲硫基化反应，目标产物结构经1H NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)确证。

N-三氟甲硫基苯胺; 三氟甲硫基化; 芳基亚磺酸钠; 无金属催化; 合成

Abstract： Trifluoromethylthiolation of sodium arylsulfinate was implemented by the reaction of metal-free trifluoromethylthiolation at room temperature for 6～8 h, usingN-trifluoromethanesulfenamide as trifluoromethylthiolation agent, MeCN as solvent andp-TsOH as promoter. Target products were confirmed by1H NMR,19F NMR and HR-MS(ESI).

Keywords：N-trifluoromethanesulfenamide; trifluoromethylthiolation; sodium arylsulfinate; metal-free catalysis; synthesis

硫代磺酸酯是一类重要的有机硫化物，广泛应用于农业、医药和材料领域[1]。近年来，三氟甲硫基化反应引起了化学工作者的密切关注[2-3]。由于CF3S基团具有高疏水性，将CF3S与药物分子结合能增加药物的膜通透性、吸收速率和稳定性。CF3S已被大量用于修饰已知药物和新药研发,如Tiflorex和Toltrazuril(Chat 1)[4-10]。

构建含CF3S化合物的方法主要有以下两类：(1)间接构建，如将对硫化物进行三氟甲基化或卤素-氟交换反应等。此类方法需要预先合成含硫前体[11-12]。(2)直接引入,该方法是最有效的构建CF3S—C键的方法[13-15]。Buchwald[13]和Vicic[14]等报道了利用AgSCF3, NMe4SCF3和CsSCF3等亲核性三氟甲硫基试剂和过渡金属(如钯，铜)结合，以合成CF3S—C键的方法。Xiao等[15]以AgSCF3为三氟甲硫基化试剂，成功将CF3S引入异喹啉骨架中。虽然以上反应均成功实现了直接三氟甲硫基化，但使用的三氟甲硫基试剂稳定性较差，且需要过渡金属催化参与才能反应。Qing等[16]在无过渡金属催化的条件下，利用Ruppert-Prakash试剂(CF3SiMe3)和S为CF3S源，顺利实现了苯乙炔的氧化三氟甲硫基化。

Scheme 1

Scheme 2

Chart 1

除了上述亲核性三氟甲硫基化试剂，部分亲电性三氟甲硫基化试剂也可用于构建CF3S—C键，如N-三氟甲硫基苯胺[17]，三氟甲硫基代碘过氧化物[18]，三氟甲硫基代高价碘叶立德[19]及N-三氟甲硫基代邻苯二甲酰亚胺[20]。2014年，Wang等[21]在AgSCF3/K2S2O8体系中实现了活化烯烃的自由基三氟甲硫基化。Qiu等报道了氯化铋催化下，芳基重氮盐，N-三氟甲硫基苯胺和二氧化硫试剂[DABCO·(SO2)2]的三组分反应，合成了一系列硫代磺酸三氟甲基酯[22]。其中N-三氟甲硫基苯胺作为亲电性CF3S源，可以高效捕获原位形成的苯磺酸阴离子。该方法需要使用金属盐，芳基重氮盐的易爆性也限制了其应用。

本文在课题组前期研究成果[23-26]的基础上，以N-三氟甲硫基苯胺(2)为三氟甲硫基化试剂，乙腈为溶剂，在对甲基苯磺酸促进下，于室温反应6～8 h,实现了芳基亚磺酸钠的三氟甲硫基化反应(Scheme 1)，目标产物(3a～3k)结构经1H NMR,19F NMR和HR-MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 6410型三重串联四极杆质谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.23的合成通法

在圆底烧瓶中依次加入芳基亚磺酸钠(1a～1k)0.5 mmol,2135.2 mg(0.7 mmol),对甲苯磺酸172.2 mg(1.0 mmol)和乙腈2 mL，搅拌下于室温反应6～8 h(TLC监测)。加水10 mL，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=10/1,V/V]纯化得3a～3k。

硫代4-溴苯磺酸三氟甲基酯(3e)[20]: 褐色液体，产率73%;1H NMRδ: 7.88(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.78(d,J=8.6 Hz, 2H);19F NMRδ: -38.29; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4O2S2F3Br+[M+]319.878 3, found 319.876 9。

硫代2-氯苯磺酸三氟甲基酯(3f)[20]: 黄色液体，产率71%;1H NMRδ: 8.17(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.70～7.63(m, 2H), 7.52(dd,J=10.8 Hz, 4.1 Hz, 1H);19F NMRδ: -38.23; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C7H4O2S2F3Cl+[M+]275.928 8, found 275.929 2。

2 结果与讨论

2.1 合成

2在酸性条件下可产生CF3S+，我们发现对甲苯磺酸可高效促进1的三氟甲硫基化。经过条件筛选，发现在对甲苯磺酸(2 eq.)促进下，2与1a在室温下即可反应生成3a，产率92%。

按照3a的合成条件，我们考查了一系列芳基亚磺酸钠(1b～1k)与2的反应。从Scheme 1可以看出，芳基上连有强吸电子基，如氰基(1b)、三氟甲基(3c)或硝基(3d)时，反应均可顺利发生，产率较高(70%～75%)。芳环上连有卤原子的底物，不仅对位溴原子取代时(3e)可以参与反应，邻位取代的底物(3f)也能生成目标产物，产率大于70%。引入卤素原子有助于化合物后续进行各种交叉偶联衍生化反应。当苯环上含有供电子基团时(3g)，反应产率较高(93%)。这可能是由于供电子基团增加了亚磺酸钠的亲核性，有利于反应发生。如对位为甲氧基(3g)或乙氧基取代(3h)时，产率超过90%。此外，我们还注意到，反应受空间位阻影响较大。取代基位阻较大(如3i和3j)，产率有所降低(80%和60%)。喹啉杂环取代的亚磺酸钠(3k)也能与2反应，以93%的收率得到目标产物。

2.2 反应机理

根据反应结果和文献[22,27-29]结论，我们提出该反应的可能途径为Scheme 2。2在对甲苯磺酸作用下，快速生成亲电性CF3S+。1在酸性条件下游离出亚磺酸阴离子(1″);1″与CF3S+结合生成3。由于在产物中并未发现由氧原子亲核进攻的产物，说明1′未参与反应。

以N-三氟甲硫基苯胺为三氟甲硫基化试剂，乙腈为溶剂，在对甲基苯磺酸促进下，合成了一系列硫代磺酸三氟甲基酯。该方法具有操作简便，产率高，避免使用金属催化剂等优点。

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Metal-freeTrifluoromethylthiolationofSodiumArylsulfinate

LÜ Chang-wu1,2, GU Zhi-feng2, LIU Yi2, GAO Liang3*, LIU Jin-biao2*

(1. Jiangxi Environment Engineering Vocational College, Ganzhou 341000, China; 2. Jiangxi University of Science and Technology, Ganzhou 341000, China; 3. Ganzhou Teachers College, Ganzhou 341000, China)

O623.84

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.10.17048

2017-03-04;

2017-08-01

国家自然科学基金资助项目(21502075); 江西省教育厅科技项目(GJJ151357); 江西理工大学大学生创新创业训练 计划项目(XZG-16-08-13)

吕昌武(1982-)，男，汉族，江西永丰人，硕士研究生，主要从事环境化学和计算化学的研究。

高靓,讲师, E-mail: 675997621@qq.com; 刘晋彪,副教授, E-mail: liujbgood@hotmail.com