阿帕替尼针对二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌的近期疗效观察

杨明花

(河南宏力医院 肿瘤内科，河南 长垣 453400)

·论著·

阿帕替尼针对二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌的近期疗效观察

杨明花

(河南宏力医院 肿瘤内科，河南 长垣 453400)

目的观察甲磺酸阿帕替尼治疗二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应。方法30例患者接受甲磺酸阿帕替尼治疗，初始剂量为500 mg/d，若无严重不良反应，服药2周后增量至750 mg/d，并维持治疗，4周后通过影像学检查、检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、CA125、鳞状细胞癌抗原(SCC)结果评价其近期疗效。结果30例接受甲磺酸阿帕替尼治疗的患者中，完全缓解0例，部分缓解9例，稳定16例，进展3例，因严重不良反应停药2例，客观有效率32.1%(9/28)，疾病控制率89.3%(25/28)。治疗4周后血清CEA、CA199、CA125、SCC较前均明显下降(P<0.05)。不同转移瘤预后的有效率差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应主要是高血压、口腔黏膜炎、纳差乏力，发生率分别为33.3%、30.0%和23.3%。结论甲磺酸阿帕替尼治疗二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌近期疗效可，不良反应可控制，可应用于晚期非小细胞肺癌并可研究其长期疗效。

甲磺酸阿帕替尼；癌，非小细胞肺；疗效；副作用

Correspondingauther:YangMinghua，Email:ymhwin2012@163.com

ABSTRACT:Objective To observe the clinical efficacy and adverse reactions of apatinib for second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer.Methods Thirty patients received treatment of apatinib at a dose of 500 mg/day for two weeks，then increased to 750 mg/day if they could tolerate and maintain the therapy.The efficacy was evaluated by the imaging and testing tumor such as markers including CEA，CA199，CA125 and SCC.Results The clinical evaluation of the patients were complete remission 0 case，partial remission 9 cases，steady 16 cases，progess 3 cases，2 cases terminated the treatment due to adverse reactions，and the objective response rate was 32.1%(9/28)，disease control rate was 89.3%(25/28).After four weeks′ treatment，CEA，CA199，CA125 and SCC were significantly reduced than the previous(P<0.05).The effective rate on the prognosis of different metastatic sites were no significant difference (P>0.05).The main toxicities were hypertension，oral mucositis and poor appetite(33.3%，30.0% and 23.3%).Conclusion The treatment of apatinib in second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer has better clinical efficacy，and toxicity could be controlled，so it was worth evaluating the long-term efficacy of apatinib for advanced non-small cell lung cancer.

KEY WORDS:apatinib;carcinoma，non-small cell lung;efficacy;adverse effects

肺癌在中国是发病率最高的恶性肿瘤，且发病率仍在逐年升高，其中非小细胞肺癌占全部肺癌类型70%以上，由于缺乏高效的早期筛查手段，因此发现时多为晚期[1-2]。近年来，针对中晚期非小细胞肺癌的治疗方式主要为化疗、放疗及靶向治疗。而以新生血管为靶点对肿瘤进行治疗已成为近几年新的研究热点[3-4]。而作为我国自主研发的新一代口服抗血管生成药物阿帕替尼，属于血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[3-6]。研究证实该药在晚期胃癌的治疗中疗效突出[7-8]。近年来，应用于化疗失败的晚期非小细胞肺癌的临床病例日益增多，不少患者从中获益，但相关报道较少[9]。现收集我院收治的30例二线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，给予口服甲磺酸阿帕替尼治疗，总结分析其近期临床疗效及不良反应，评估临床疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2015年2月至2017年2月河南宏力医院收治的晚期非小细胞肺癌患者30例，经系统化疗后行影像学检查后评估病情较前进展，年龄36～86岁，中位年龄61岁。类型包括鳞癌11例，腺癌19例，ⅢB期9例，Ⅳ期21例。其中因严重不良反应停药2例。患者基本情况可见表1。进行甲磺酸阿帕替尼治疗前，纳入标准：病理学检查回示为非小细胞肺癌；临床分期为ⅢB期或Ⅳ期；三线或三线以上患者；实验室检查示血常规白细胞(WBC)≥4×109/L、血红蛋白(HB)≥90 g/L、血小板(PLT)≥80×109/L;肾功能血肌酐(cREA)<57 mmol/L；心电图除外急性心肌梗死或其他急性心源性疾病，行影像学检查(CT或PET-CT)可进行实体瘤测定评估。美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为1～2分。所有患者均签署知情同意书并经过伦理委员会批准。

表1 30例晚期非小细胞肺癌患者基本情况及临床特征[例(%)]

1.2 治疗方法 给予甲磺酸阿帕替尼治疗，初始剂量为500 mg/次，每日1次，口服2周后若无严重不良反应(Ⅲ/Ⅳ度)，可增量至750 mg/次，每日1次，并维持治疗，持续应用至疾病进展或患者不能耐受，治疗期间不应用其他抗肿瘤治疗方法。初始的2周每日监测血压，每周2次复查血常规及尿常规，每周复查肝肾功能及心电图，主要监测药物不良反情况。之后2周常规每日监测血压，根据患者血常规及尿常规结果调整复查为每周1次或不变，肝肾功能及心电图可于治疗4周后复查。治疗4周后行胸部CT检查及肿瘤标记物化验。近期疗效观察终点为治疗后4周，若有效可继续治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，但暂不纳入本次评价体系。1.3 疗效判定指标 采用RECIST1.1标准评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，其中以CR+PR评价客观有效率，以CR+PR+SD评价疾病的控制率。辅助评价指标为血清肿瘤标记物，主要为CEA、CA199、CA125、SCC。不良反应根据美国国立癌症研究院通用毒性标准(NCI-TCT)3.0标准进行评价。

2 结 果

2.1 临床疗效 患者口服阿帕替尼治疗后4周，存活率为100%，有28例可进行疗效和安全性评价，2例因严重不良反应停药。 42.9%(12/28)患者在治疗期间经历了剂量降低。CR 0例，PR 9例，瘤体平均缩小率(46.01±9.67)%，SD 16例，PD 3例，客观有效率(ORR)32.1%(9/28)，疾病控制率(DCR)89.3%(25/28)。其中亚组分为肺鳞癌及非肺鳞癌(主要为肺腺癌组)，组间比较差异无统计学意义。见表2。

表2 晚期非小细胞肺癌患者预后情况[例(%)]

注：u=0.856，P>0.05

2.2 不同部位预后情况 不同转移瘤预后有效率比较，差异无统计学意义。

2.3 血清肿瘤标志物变化情况 治疗前后肿瘤标志物显著降低，见表3。

表3 晚期非小细胞肺癌患者血清肿瘤标志物变化

2.4 不良反应 30例患者中有11例在治疗过程中出现Ⅱ～Ⅲ级不良反应，经历了剂量降低，遂维持剂量未按750 mg/d治疗。2例因出现Ⅳ级不良反应后停药，主要不良反应为高血压、口腔黏膜炎、乏力纳差，发生率分别为33.3%、30.0%和23.3%。见表4。

表4 患者主要不良反应

3 讨 论

我国肺癌是男性致死性恶性肿瘤疾病的首位因素，在女性则位列第二位，其已经成为威胁我国人民健康的严重公共健康问题。如何更高效地治疗肺癌、医学界延长肺癌患者的生存期及生活质量一直是我国医学界的一大挑战。目前的报道显示[10-11]，含铂两药联合化疗方案为临床晚期肺癌治疗的一线方案，但因患者耐药等原因该方案可能在用药一段时间后有效率逐渐下降。虽然临床有诸多二线方案可在一线方案失败后供医生及患者选择，但总体的疗效不乐观，为防止肺癌的快速进展，需要启动三线方案以尽可能延长患者生存期[12]。近年来，随着对肺癌相关基因及信号传导通路的不断深入研究，越来越多的靶向药物应用于临床，目前应用最多的为以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其获益基因为突变型，但对于野生型患者并不推荐使用[13]。因此，对于ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌化疗后失败尤其是EGFR基因检测阴性的患者，更需寻求其他有效的靶向治疗药物。

阿帕替尼是我国拥有自主知识产权的口服抗血管生成靶向药物，其阻断VEGFR-2，从而降低丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，抑制血管内皮细胞的增殖[14]，一项Ⅲ期临床研究证实阿帕替尼在晚期胃癌的治疗中疗效突出，显著延长了二线治疗失败的晚期胃癌的总生存期[15]。近年来在化疗失败的晚期非小细胞肺癌应用阿帕替尼的临床实践日益增多，不少患者从中获益，但相关报道较少[16-17]。综合本项研究结果，阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中近期疗效显著，客观有效率可达32.1%，疾病控制率89.3%。该药物针对晚期肺鳞癌和肺腺癌的预后疗效差异无统计学意义，针对不同转移瘤的近期疗效差异无统计学意义，但由于纳入患者数量及观察时间有限，因此该结果还有待长期观察后进一步论证。

由于本项研究纳入病例均为三线或三线以上治疗患者，高龄，一般状况欠佳，针对阿帕替尼治疗的不良反应，主要为剂量限制性毒性，本研究中有11例患者在治疗期间经历了剂量降低，遂维持剂量未按750 mg治疗。但总体讲，该药物毒性是可控且可耐受的。本研究中阿帕替尼的不良反应主要为高血压、口腔黏膜炎、纳差乏力、血液学毒性(血小板降低)、手足综合征，蛋白尿等，大部分为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，经药物对症治疗后可控制，与既往研究结果不甚相同[18-19]。2例因出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应后停药，表现为重度口腔黏膜炎、消化道大出血。今后临床工作中，应用该药物时可同时预防性辅助用药以减少重度不良反应的发生。

本研究结果表明，阿帕替尼能够作为晚期非小细胞肺癌可选择的靶向药物，目前该项研究仍处于临床探索阶段，对于肺癌治疗的起始剂量、维持剂量等问题国内外研究虽有提倡应用850 mg/d维持[20]，但本项研究显示该剂量作用下多数患者不能耐受且不良反应明显，遂不适用，同时其长期疗效及不良反应尚需在后期研究中进一步论证。另外，有研究显示[21]，血管内皮抑素联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效显著，因此阿帕替尼是否可与标准化疗联合应用于非小细胞肺癌，以达到更好地治疗效果与预后，尚需进一步研究。

[1] Zhi XY，Zou XN，Hu M，et al.Increased lung cancer mortality rates in the Chinese population from 1973-1975 to 2004-2005:an adverse health effect from exposure to smoking[J].Cancer，2015，121(Suppl 17):3107-3112.

[2] 曲卓慧，王跃辉，龚晶，等.晚期非小细胞肺癌患者预后相关因素分析[J].临床荟萃，2016，31(5)：547-550.

[3] Fontanella C，Ongaro E，Bolzonello S，et al.Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors[J].Annals Transl Med，2014，2(12):123.

[4] 丁林，江志敏，李怀，等.晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗：文献复习及病例报道[J].岭南现代临床外科，2015，15(6)：656-660.

[5] Ding J，Chen X，Dai X，et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromate，2012，895(7):108-115.

[6] Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther，2015，9(11):6075-6081.

[7] 秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015，(9)：841-847.

[8] Geng R，Li J.Apatinib for the treatment of gastric cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2015，16(1):117-122.

[9] 李旭，张翠翠，谭红叶，等.甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察[J].中国生化药物杂志，2016，2(36)：91-93.

[10] 何流，钱志英.含铂类联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].中国肿瘤临床与康复，2003，10(6)：523-526.

[11] Zhou Y，Xu Y，Zhao J，et al.Combined chemotherapy with vinorelbine and ifosfamide as third-line treatment and beyond of advanced non-small cell lung cancer[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2015，18(6):351-357.

[12] 张毓升，王雅宁，何霞.多西他赛联合奥沙利铂化疗对晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].临床荟萃，2016，31(5):551-554.

[13] Starakis I，Nikolakopoulos A，Mazokopakis EE.Targeted therapies for advanced non-small cell lung cancer[J].Comb Chem High Throughput Screen，2012，15(8):641-655.

[14] Fontanella C，Ongaro E，Bolzonello S，et al.Clinical advances in the development of novel VEGFR2 inhibitors[J].Annals Trans Med，2014，2(12):123.

[15] Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，double-blind，place bo-controlled phase III trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，(3):35-38.

[16] Song Z，Yu X，Lou G，et al.Salvage treatment with apatinib for advanced non-small-cell lung cancer[J].Onco Targets Ther，2017(10):1821-1825.

[17] Fang SC，Zhang HT，Zhang YM，et al.Apatinib as post second-line therapy in EGFR wild-type and ALK-negative advanced lung adenocarcinoma[J].Onco Targets Ther，2017(10):447-452.

[18] Ding L，Li QL，You KY，et al.The use of apatinib in treating nonsmall-cell lung cancer:case report and review of literature[J].Medicine (Baltimore)，2016，95(20):e3598.

[19] 贾守微，刘韬，黄红兵.分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策[J].肿瘤药学，2014，34(1):2-9.

[20] Li J，Qin S，Xu J，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J].J Clin Oncol，2016，34(13):1448-1454.

[21] 周玮，崔华.血管内皮抑素联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J].临床荟萃，2010，25(21)：1911-1912.

Efficacy of apatinib in second-line treatment failure of advanced non-small cell lung cancer

Yang Minghua

DepartmentofMedicalOncology，HenanHongliHospital，Changyuan453400，China

R734.2

A

1004-583X(2017)10-0877-04

2017-07-09 编辑:武峪峰

杨明花，Email:ymhwin2012@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.013