维生素D在缓解期哮喘患者治疗中的有效性和安全性Meta分析

郝宏霞，田新瑞

(山西医科大学第二医院 呼吸与危重症医学科，山西 太原 030000)

·荟萃分析·

维生素D在缓解期哮喘患者治疗中的有效性和安全性Meta分析

郝宏霞，田新瑞

(山西医科大学第二医院 呼吸与危重症医学科，山西 太原 030000)

目的综合分析维生素D对哮喘的影响，探讨维生素D的补充能否减少哮喘患者急性加重，改善患者肺功能、呼出一氧化氮分数(FeNO)等临床指标，系统评价维生素D治疗哮喘的安全性及有效性。方法计算机检索PubMed、Embase、Medline、中国期刊全文数据库( CNKI) 、中国生物医学文献数据库( CBM)、中国科技期刊全文数据库( VIP) 和万方数据库等，检索时限为建库至2017年3月8日，检索所有关于维生素D作用于人类哮喘的随机对照实验( randomized controll trials，RCTs)，并追索纳入文献的参考文献。由两位评价者独立对纳入研究的质量进行严格评价和资料提取后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果最终纳入8个研究，共1 026例哮喘患者。Meta分析结果显示：哮喘急性发作的合并RR=0.84，95%CI=0.50～1.39，维生素D补充组与安慰剂组差异无统计学意义(Z=0.69，P=0.49)，而改善FEV1%值差异有统计学意义(Z=2.40，P=0.02)，同时维生素D补充组血清25-羟维生素D比安慰剂组显著升高(Z=4.84，P<0.01)。结论补充维生素D可改善哮喘患者肺功能、增加血清25-羟基维生素D水平，但不能减少哮喘急性发作次数。

哮喘；维生素D；Meta分析

Correspondingauthor:TianXinrui，Email:tianxr@126.com

ABSTRACT:Objective To comprehensively analyze the effect of vitamin D on asthma and investigate whether vitamin D supplementation reduces acute exacerbation of asthma patients，improves lung function，exhaled nitric oxide fraction (FeNO) and other clinical indicators，to systematically evaluate the safety and efficacy of vitamin D supplementation in asthmatics.Methods We searched Pubmed，Embase，Medline，CNKI，CBM，VIP and Wanfang Data from database through computer for data as at March 8，2017.All of randomized controlled trials (RCTs) of vitamin D supplementation in patients with asthma were searched，and research literatures included in the RCTs were also traced．Two researchers independently conducted the strict quality evaluation and data extraction for the included studies and made a meta-analysis by using RevMan 5.3 software.Results Eight trials with a total of 1 026 patients with asthma were pooled in the final study.The meta-analysis showed the pooledRRof asthma exacerbation was 0.84 (95% confidence interval:0.50-1.39)，but there was no significant difference (Z=0.69，P=0.49).FEV1% improved (Z=2.40，P=0.02)，and serum 25-hydroxyvitamin D significantly increased (Z=4.84，P<0.01).Conclusion Vitamin D supplementation can improve lung function，increase serum 25-hydroxyvitamin D levels，but can not reduce the number of acute episodes of asthma.

KEY WORDS:asthma;vitamin D;meta-analysis

哮喘是气道的慢性炎症性疾病，许多细胞及其组分参与哮喘发病，例如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T辅助淋巴细胞[1]。每年全球因哮喘而死亡的人数高达250 000人，哮喘急性加重是该病发生率、病死率高的主要原因[2]。多种因素可能导致哮喘恶化，包括过敏原、污染物、病毒性上呼吸道感染等。为改善哮喘的临床转归，应进一步寻求防治哮喘恶化的有效措施。维生素D是一种脂溶性维生素，可从食物中获取或经紫外线作用在体内合成。血液中的维生素D与维生素D结合蛋白结合后运输至肝、肾或其他组织，转化为其活性形式1，25-(OH)2-D3发挥作用。近年来，大量研究发现维生素D缺乏与哮喘的发生发展密切相关，大量流行病学和动物研究表明，维生素D可以通过调节哮喘发病的先天性和适应性免疫来影响哮喘的病理进程[3-9]，但补充维生素D是否对哮喘具有治疗作用仍是一个较有争议的话题。

大量观察性研究表明，在哮喘患者中，血清25-羟维生素D的缺乏与肺功能下降、皮质醇激素的抵抗，以及易发生上呼吸道感染相关[10-12]。目前已有临床试验研究了维生素D治疗哮喘的临床效果，如Arshi等[13]纳入130例中度持续性哮喘患者进行随机对照试验(RCT)，发现维生素D的补充显著提高1秒内用力肺活量(FEV1)和FEV1/FVC的比率，然而Castro等[14]最近研究表明，维生素D的补充对肺功能无影响(P=0.64)，并没有减少首次哮喘急性发作率(P=0.21)，该研究的可靠性尚未有循证医学证据支持。本研究旨在通过全面搜集有关维生素D治疗哮喘的随机对照试验( RCTs)，运用 Cochrane 系统评价方法，为维生素D治疗哮喘的疗效和安全性提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入关于维生素D治疗哮喘患者所有的随机对照试验(RCTs)，样本量≥10例，国籍不限，不受发表类型的限制，语种为中文和英文。

1.1.2 研究对象 哮喘患者，哮喘是由医生根据全球哮喘防治创议(GINA)或随机化前的相关指南诊断。

1.1.3 干预措施 接受维生素D治疗，给予药物的名称、剂量、方式及时间明确。

1.1.4 分析指标 哮喘急性发作、不良事件的发生率、肺功能(如FEV1)和血清25-羟基维生素D的水平。

1.2 排除标准 纳入研究哮喘患者并非根据全球哮喘创议(GINA)诊断；非哮喘的患者，如慢性咽炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、心源性哮喘、嗜酸性粒细胞性肺病等；诊断哮喘非维生素D治疗者；非随机对照试验(RCT)，如临床综述、动物实验、摘要、病例报告等；资料数据记载不全的研究；重复发表、个案报道、与本课题无关的研究；结局指标不符合要求的研究；研究样本量<10例等。

1.4 文献选择及资料提取 文献筛选由两名本专业评价者严格按照纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧，由第三方参与讨论综合决定；初筛根据题目筛除动物模型研究文献；二次筛选阅读文献摘要，筛除不符合研究条件的文献及综述；三次筛选进行阅读全文，纳入最终合格文献。根据 Cochrane 中心推荐的文献质量评价手册评价文献质量，评价主要标准包括：随机分配的应用、盲法的实施、分配隐藏的实施、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚。提取资料包括参与者特征(年龄、性别、体重指数[BMI]等)，基线特征(FEV1，FeNO，血清25-羟维生素D水平等)，干预治疗(药物名称，剂量，给药方式和持续时间)，随访期间结果测量和研究结果。对于任何丢失的数据信息，通过电子邮件联系作者获得充分的原始数据。

2 结 果

2.1 文献检索结果 数据库初筛相关文献135篇，最终纳入8篇文献，共1 026个受试者，干预组509例，对照组517例。见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献的基本特征 描述了纳入文献的基本特征，同时对纳入的8篇研究进行质量评估显示，所纳入研究均无随机分配应用偏倚及隐藏分组偏倚，所有研究均未提及结果选择性报道，均不清楚是否有其他偏倚；但是有3项研究[15，17-18]未提及盲法的实施。根据Cochrane中心推荐的文献质量评价手册，其评价指标充分说明该研究文献质量较高。所有研究均提及患者年龄、性别等基线资料具有可比性。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

注：T/C：试验组/对照组；EHDP：羟乙磷酸二钠；①哮喘急性发作数；②不良事件的发生率；③肺功能(FEV1，%预计值)；④血清25-羟基维生素D的水平

2.3 Meta分析结果

2.3.1 维生素D治疗改善哮喘患者急性加重次数的Meta分析 共3个RCTs报道了治疗过程中急性发作次数，共有730例患者，其中试验组359例，对照组371例。异质性检验分析显示3个研究间存在统计学异质性(P=0.07，I2=62%)，因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，维生素D补充组与安慰剂组哮喘急性发作次数的差异无统计学意义(P=0.49)，急性发作的合并效应量以及95%置信区间为(RR=0.84，95%CI=0.50～1.39)，说明与安慰剂对比，维生素D的补充不能减少哮喘急性发作。见图2。

图2 维生素D治疗对哮喘急性发作的影响

2.3.2 维生素D治疗对哮喘患者FEV1%值改善情况的Meta分析 共有5个RCTs报道了治疗后FEV1%值，共有485例患者，其中试验组244例，对照组241例。异质性检验分析显示5个研究间存在统计学异质性(P=0.01，I2=60%)，因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，维生素D补充组与安慰剂组改善FEV1%值差异有统计学意义(P=0.02)。FEV1%值改善情况的合并效应量以及95%置信区间为(SMD=0.25，95%CI=0.05～0.46)，说明与安慰剂相比，维生素D的补充可改善哮喘患者的FEV1% 。见图 3。

2.3.3 维生素D治疗哮喘对血清25-羟基维生素D影响情况的Meta分析 共有5个RCTs报道了治疗后血清血清25-羟维生素D水平，共有474例患者，其中试验组236例，对照组238例。异质性检验分析显示5个研究间存在统计学异质性(P=0.0003，I2=77% ) ，因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析结果显示，维生素D补充组与安慰剂组比较，两组差异有统计学意义(P<0.01)。合并效应量及95%置信区间为(SMD=0.80，95%CI=0.48～1.12)，说明与安慰剂相比，维生素D的补充可以显着增加血清25-羟维生素D水平。见图4。

2.3.4 维生素D组不良事件发生率的Meta分析 共3个RCTs报道了治疗过程中不良事件发生率，例如在注射部位局部性斑块、急性呼吸道感染、过敏症状，在患者中未观察到高钙血症。纳入文献共有246例患者，其中试验组164例，对照组162例。异质性检验分析显示3个研究间存在统计学同质性(P=0.69，I2=0%)，因此采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，维生素D补充组与安慰剂组不良事件发生率的差异无统计学意义(P=0.52)，不良事件合并效应量以及95%置信区间为(RR=1.16，95%CI=0.74～1.81)，说明与安慰剂对比，维生素D的补充对不良事件的发生无明显影响。见图 5。

图3 维生素D治疗对FEV1(%预计值)的影响

图4 维生素D治疗对血清25-羟基维生素D的水平的影响

图5 维生素D治疗对不良事件发生的影响

3 讨 论

3.1 本研究的局限性 由于纳入研究的有限，部分研究质量欠佳，部分研究间异质性大，因此该系统评价存在一定的局限性。我们的荟萃分析的限制如下：①在纳入研究的干预药物的名称、干预剂量、干预持续时间、和干预阶段存在差异；②患者的基线特征没有完全提供，纳入的文献试验对象包括成人和儿童，这可能会导致选择偏倚；③研究总数和患者样本量相对较少，且没有说明样本量估算依据，可能导致检验效能降低；④最后，“倒漏斗图”分析提示可能存在发表偏倚，因此需进一步加强灰色文献的检索，并期待更多高质量临床随机对照试验的开展和发表。

3.2 结论 补充维生素D不能减少哮喘急性发作，但它可改善肺功能，同时可安全地应用于提高血清25-羟维生素D水平。但鉴于本系统评价纳入文献的研究方法学和报告质量均不高，且样本量较少，故本研究结论为临床提供依据的可靠性尚有所欠缺，因此我们需要严格的、大样本的随机对照试验，以进一步验证维生素D在哮喘患者中的作用及其临床疗效。

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Effectiveness and safety of vitamin D in treatment of patients with asthma during remission stage:a meta-analysis

Hao Hongxia，Tian Xinrui

DepartmentofRespiratoryMedicine，theSecondHospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030000，China

R562.2

A

1004-583X(2017)10-0896-05

2017-06-26 编辑:武峪峰

田新瑞，Email:tianxr@126.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.017