环磷酰胺联合来氟米特序贯治疗中重度系统性红斑狼疮的疗效与安全性分析

2017-10-10宁晓然张风肖孙丽君郑桂敏

临床荟萃 2017年10期

关键词：米特活动期性腺

宁晓然，张风肖，李芳，孙丽君，郑桂敏

(河北省人民医院风湿免疫科，河北石家庄 050051)

·论著·

环磷酰胺联合来氟米特序贯治疗中重度系统性红斑狼疮的疗效与安全性分析

宁晓然，张风肖，李芳，孙丽君，郑桂敏

(河北省人民医院风湿免疫科，河北石家庄 050051)

目的探讨环磷酰胺(CYC)联合来氟米特(LEF)序贯治疗中重度系统性红斑狼疮(SLE)的疗效及安全性。方法选取新发初治的中重度活动期SLE患者45例，随机分为2组，治疗组(24例)使用激素和CYC(静脉0.6 g/2周)12周后继续应用LEF口服20 mg/d序贯治疗，对照组(21例)单纯以激素和CYC(静脉0.6 g/2周)治疗。观察两组患者SLE疾病活动指数(SLEDAI)、补体、肝肾功能及不良反应发生率。结果治疗24周后，两组SLEDAI均有下降，补体均提高。治疗组不良反应主要是感染，以带状疱疹多见，无月经不调。结论CYC联合LEF序贯治疗中重度活动期系统性红斑狼疮疗效显著。

红斑狼疮，系统性；来氟米特；环磷酰胺；序贯

Correspondingauthor:ZhangFengxiao，Email：zfx8889@163.com

ABSTRACT:Objective To evaluate the efficacy and safety of sequential therapy with leflunomide(LEF) and cyclophosphamide(CYC) in systemic lupus erythematosus(SLE).Methods Totally 45 patients with SLE were recruited and randomly divided into two groups treatment group and control group.Patients of recent onset who had not used any immunosuppressive drugs were given either Ⅳ cyclophosphamide for 12 weeks (intravenously 0.6 g for two weeks)，then were administrated with oral LEF for 12 weeks(20 mg/d) (treatment group) or Ⅳ cyclophosphamide (intravenously 0.6 g for two weeks)(control group) for 24 weeks.SLE disease activity index (SLEDAI)，clinical and immunological tests were performed in the patients.The efficacy and safety of the drugs were evaluated at 24 weeks after treatment.Results SLEDAI improved similarly in both groups after 24 weeks of treatment.Major adverse events in both groups were infection and alopecia.Conclusion CYC combined with LEF was more effective and safe in the induction therapy of SLE especially in reproductive aging female patients.

KEY WORDS:lupus erythematosus，systemic；leflunomide；cyclophosphamide；sequential

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多系统、多器官受累的慢性自身免疫性疾病，临床表现复杂，实验室检查有多种自身抗体，目前常用的药物治疗主要为糖皮质激素联合免疫抑制剂。由于本病好发于育龄期女性，免疫抑制剂对性腺的不良反应越来越引起专科医生和患者的关注。如何选择有效、不良反应较小的合理治疗方案成为当今风湿科医生的挑战。近年来国内外研究表明来氟米特(leflunomide，LEF)治疗类风湿关节炎及SLE等疾病有良好疗效[1-3]。国内外有研究均证实，LEF联合糖皮质激素治疗狼疮肾炎有较好疗效，然而起效较慢，环磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)起效较快，但性腺不良反应较大，结合目前国内外对CYC联合LEF序贯治疗SLE的研究尚较少[4]，本研究采用前瞻性随机对照试验，纳入45例初发活动期育龄女性SLE患者，观察了CYC联合激素、LEF序贯治疗活动期SLE的疗效及安全性，以期能够优化活动期SLE的治疗方案，改善患者预后，减少免疫抑制剂的性腺不良反应。报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择自2013年1月至2015年1月河北省人民医院风湿科住院和门诊的初发活动期SLE患者45例。随机将患者分为治疗组(24例)，对照组(21例)。入选标准：①年龄16～45岁，绝经前女性；②符合1997年美国风湿病协会推荐的SLE诊断标准[5]；③至少有一个重要脏器受累，如肺、肾、神经系统、血液系统、消化系统、心脏等；④SLE疾病活动指数(SLEDAI)>10。排除标准：①狼疮脑病、狼疮血液危象等病情危重需激素冲击者；②合并严重感染及其它严重心、肝脏病变；③妊娠、精神疾患或预期顺应性差的患者。所有患者及家属均知情同意，并签署知情同意书，本研究经本院医院伦理委员会研究同意。两组年龄及病程差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方案所有患者均接受糖皮质激素治疗。糖皮质激素治疗方案：甲泼尼龙0.8 mg·kg-1·d-1，口服，每日1次，3～4周后逐步减量。先以每周4 mg/d递减至20 mg/d，然后每2周减2 mg，直至维持剂量4～8 mg/d。治疗组：静脉注射CYC(江苏恒瑞制药)0.6 g，静脉滴注，每2周1次，计12周；后续序贯口服LEF(苏州长征欣凯制药)，20 mg/d，计24周。对照组：静脉注射CYC(江苏恒瑞制药)0.6 g，静脉滴注，每2周1次。两组均随访24周。

1.3 观察指标观察两组治疗前、治疗后24周的SLEDAI评分，血尿常规、肝肾功能、血脂、血浆白蛋白、肌酶、血沉、尿蛋白定量(24 h)、抗双链DNA抗体滴度和补体C3、C4等指标[6]。观察记录治疗过程中所有不良反应，并评价治疗的安全性和有效性，对严重并发症及时处理。1.4 疗效标准完全缓解(CR)：临床症状与体征消失，SLEDAI评分<5分，或24小时尿蛋白定量(24 h)<0.3 g，尿沉渣检测正常(RBC<5/HP，WBC<5/HP)。部分缓解(PR)：临床与症状减轻，SLEDAI评分下降≥50%，或24 h尿蛋白下降≥50%，无效：临床症状与体征无明显好转，SLEDAI评分下降<50%，或24 h尿蛋白下降<50%，总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结果

2.1 基线资料比较两组性别、年龄、病程、舒张压、收缩压及SLEDAI评分等差异无统计学意义，见表1。两组受累器官、部位均匹配，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组基线资料比较

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 临床指标比较两组治疗前比较各项临床指标差异无统计学意义，治疗24周后，两组SLEDAI评分、24小时尿蛋白、血肌酐、补体、血清白蛋白均较治疗前有改善(P<0.05)，两组治疗后各项临床指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。表明两组治疗方案对临床指标改善差异有统计学意义。见表2。

表2 两组治疗前后临床指标比较

2.3 临床缓解率治疗后24周，对照组PR 7例(33.3%)，治疗组PR 9例(37.5%)，对照组CR 9例(42.9%)，治疗组CR 10例(41.7%)，对照组无效5例(23.8%)，治疗组无效5例(20.8%)。对照组总有效率76.2%，治疗组总有效率79.2%，两组疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.06，P=0.81)。

2.4 不良反应治疗期间，对照组出现不良反应18例，包括肺感染2例，泌尿道感染2例，带状疱疹3例；腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应3例，月经失调4例，转氨酶升高3例，可逆性白细胞减少3例。治疗组发生不良反应9例，2例转氨酶上升、1例肺部感染，2例泌尿道感染，恶心、腹泻及呕吐等胃肠道反应2例，可逆性白细胞减少2例。两组均有胃肠道反应、肝转氨酶升高及感染的表现，但是治疗组患者未发现月经失调，而对照组有4例患者出现月经失调，两组对月经的影响差异有统计学意义(P<0.05)，提示CYC联合LEF序贯治疗可减少CYC对性腺的不良反应。

3 讨论

随时代的发展，SLE患者预后改善，生存率显著提高，由20世纪50年代的4年存活率仅为40%提高到现在的5年生存率94%和10年生存率89%[7]。国家生育政策的放开，也使得SLE患者对生育的要求逐步提高。现有的药物治疗方案在SLE的治疗上仍存在很多挑战，而对现有药物治疗方案进行优化，选择有利于控制病情及尽量减少药物不良反应的治疗方案是提高疗效的一种思路。

SLE临床表现复杂，主要发病人群以育龄期女性为主，青春期性激素升高及生育雌激素波动可诱发或加重本病，本病可累及多系统、多脏器，易于反复，临床治疗较棘手，对于活动期SLE的治疗方案，以糖皮质激素联合免疫抑制剂为主。目前免疫抑制剂主要为CYC、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)及LEF等药物[8]。CYC为经典治疗SLE的免疫抑制剂，优点在于疗效确切，起效快，价格低廉，但CYC因其对性腺抑制、引起出血性膀胱炎、诱发肿瘤等不良反应使其长期应用受到较大限制，MMF效果经多中心研究，如“糖皮质激素+MMF(1.0 g/d)+他克莫司(4 mg/d)”的多靶点治疗，狼疮肾炎完全缓解率显著高于经典的糖皮质激素+CYC(NIH方案)。而两者不良反应相似[9]。然而，因价格较昂贵在国内应用亦受到限制。LEF通过抑制二氢乳酸脱氢酶活性，抑制嘧啶从头合成，抑制酪氨酸磷酸化，影响细胞内信号转导以干扰淋巴细胞的活化，减少抗体生成[10]。近期有研究表明，SLE患者体外试验中，LEF对B细胞的脂筏过度表达有抑制作用，因此对SLE患者B细胞功能调节可能为其一个作用靶点[11]。近年来，LEF在临床中应用于治疗类风湿关节炎(RA)，肾病及SLE均起到很好的疗效[12-15]。

鉴于CYC起效较快，其性腺不良反应与累积剂量相关[16-17]，既往研究证实LEF在狼疮肾炎的治疗中有较好的疗效，然而LEF起效相对较慢，相比CYC，LEF对SLE患者性腺影响较小[18-19]，因此我们设计了此试验，以CYC应用12周，累积剂量约3.6 g，LEF序贯CYC应用，观察本方案治疗效果和安全性。本研究观察到CYC应用12周后以LEF序贯治疗，对于活动期SLE总有效率达79.2%，完全缓解率52.9%；对照组治疗总有效率72.2%，完全缓解率44.4%。两组临床缓解率差异无统计学意义，证实CYC序贯LEF治疗在SLE治疗中能达到较好的疗效。两组治疗前各项临床指标比较差异无统计学意义，治疗24周后，两组SLEDAI评分、24小时尿蛋白、血肌酐、补体、血清白蛋白均较治疗前有改善(P<0.05)，表明CYC与LEF序贯治疗SLE可有效降低SLE疾病活动度，降低尿蛋白，升高补体，对病情改善疗效较满意，值得重视的是，治疗组无1例出现卵巢功能衰竭、月经量异常或经期提前、延后等失调表现。在随访结束点，两组疗效差异无统计学意义。但两组对月经的影响差异有统计学意义(P<0.05)，表明CYC联合LEF序贯治疗中重度活动性SLE，既发挥CYC起效较快的优势，又减少了CYC的累积剂量引起的性腺毒不良反应，较单纯CYC治疗具有更好的临床应用价值。与饶慧等[20]研究相符合，不同之处在于饶慧等研究提示LEF以30 mg/d连用3天，后续以20 mg/d维持，效果较满意，未见明显月经异常改变，提示LEF对性腺的影响相对较小，应用更安全。

综上所述，CYC+LEF序贯治疗用于活动期SLE治疗具有较好的临床疗效，其疗效与CYC相当，但优势在于较单纯应用CYC显示了性腺不良反应较小，既发挥了CYC起效快的作用，又减少了其性腺毒性，对育龄期女性SLE患者控制病情是更好的选择。本研究的局限在于样本量较小，长期维持治疗疗效尚需进一步总结，因此，维持长期效果、防止复发以及长期性腺影响还有待扩大样本、多中心长期研究进一步证实。

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Efficacy and safety of leflunomide and cyclophosphamide in sequential therapy of systemic lupus erythematosus

Ning Xiaoran，Zhang Fengxiao，Li Fang，Sun Lijun，Zheng Guimin

DepartmentofRheumatology，HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China

R593.24

1004-583X(2017)10-0865-04