糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗结缔组织病合并肺动脉高压的效果

居艳娟++郭迪斌++周序锋++孙剑芳

[摘要]目的 探讨糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗结缔组织病合并肺动脉高压（CTD-PAH）的效果。方法 选取本院2015年12月～2016年2月收治的CTD-PAH患者70例作为研究对象，运用数字随机法将其分为两组，每组35例。对照组给予单纯西地那非治疗，观察组在对照组的基础上给予环磷酰胺、糖皮质激素联合治疗。统计两组患者的临床疗效、肺动脉收缩压水平以及不良反应。结果 观察组的总有效率为97.14%，显著高于对照组的80.00%（χ2=5.081，P=0.024）；肺动脉收缩压水平明显低于对照组（P<0.05），6 min步行距离显著长于对照组（P<0.05）；观察组的不良反应发生率为5.71%，明显低于对照组的22.86%（χ2=4.200，P=0.040）。结论 糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非治疗CTD-PAH可有效改善肺动脉高压水平，效果显著。

[关键词]肺动脉高压；结缔组织病；西地那非；糖皮质激素

[中图分类号] R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）08（b）-0123-03

Effect of Glucocorticoid，Cyclophosphamide Combined with Sildenafil in treatment of connective tissue disease complicated with pulmonary hypertension （CTD-PAH）

JU Yan-juan1 GUO Di-bin1 ZHOU Xu-feng2▲ SUN Jian-fang1

1.Department of Rheumatology and Immunology，the First Hospital Affiliated to Gannan Medical College in Jiangxi Province，Ganzhou 341000；2.The Second Department of Heart，the First Hospital Affiliated to Gannan Medical College in Jiangxi Province，Ganzhou 341000

[Abstract]Objective To investigate the effect of Glucocorticoid，Cyclophosphamide Combined with Sildenafil in treatment of connective tissue disease complicated with pulmonary hypertension （CTD-PAH）.Methods 70 patients with CTD-PAH treated in our hospital from December 2015 to February 2016 were selected as the study objects，and they were divided into two groups according to the number random method，and there were 35 cases in each group.The control group was treated with Sildenafil alone，and the observation group was given combined Cyclophosphamide and Glucocorticoids therapy on the basis of the control group.Clinical effect，pulmonary artery systolic pressure level and adverse reactions were observed in the two groups.Results Total effective rate of the observation group was 97.14%，which was significantly higher than that of the control group （80.00%） （χ2=5.081，P=0.024）.Systolic pulmonary arterial pressure level was significantly lower than that of the control group （P<0.05），and walking distance of 6 min was significantly longer than that in the control group （P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation was 5.71%，which was significantly lower than of that of the control group （22.86%） （χ2=4.200，P=0.040）.Conclusion Glucocorticoid，Cyclophosphamide Combined with Sildenafil treatment of connective tissue disease complicated with pulmonary hypertension （CTD-PAH）

[Keywords]Pulmonary hypertension；Connective tissue disease；Sildenafil；Glucocorticoid

結缔组织病（connective tissue disease，CTD）病情可累及多个器官，其病情发展受多种因素影响，发病机制未明。肺动脉高压（pulmonary hypertension，PAH）可导致患者右心衰竭甚至死亡，是CTD的常见并发症[1-2]。相关研究显示[3-4]，西地那非与糖皮质激素、环磷酰胺联合可改善CTD-PAH患者的血流动力学情况，使患者病情得到有效控制，得到专业人士认可。本研究选取70例CTD-PAH患者作为研究对象，观察此病的临床治疗情况，报道如下。endprint

1资料与方法

1.1一般资料

選取本院风湿免疫科于2015年12月～2016年2月进行诊治的70例CTD-PAH患者（包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、混合性CTD、原发性干燥综合征、皮肌炎、多肌炎、未分化CTD和白塞病）作为研究对象。纳入标准：①两组病例均符合相应的美国风湿病学会（ACR）或相应的国际分类诊断标准[5]；②运用超声心动图测得肺动脉收缩压>40 mmHg即可诊断PAH，临床表现为呼吸困难、乏力、昏厥以及胸痛等；③积极配合并签订知情同意书。排除标准：①造血功能异常或肝肾功能不全者；②具有其他重大器质性病变者；③不能准确表述自身症状者。运用随机数字法将其分为两组，其中观察组男4例，女31例，年龄25～56岁，平均（36.45±4.26）岁；对照组男5例，女30例，年龄26～57岁，平均（37.44±3.89）岁。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

对照组给予枸橼酸西地那非片（广州白云制药总厂，规格：50 mg，批准文号：H20143255）口服治疗，25 mg/次，2次/d，7 d为1个疗程；观察组在对照组的基础上给予环磷酰胺粉针（浙江海正药业股份有限公司，批准文号：H20084627）400 mg，加入生理盐水250 ml中静滴，每周1次；泼尼松片（北京紫竹药业有限公司，规格：50 mg，批准文号H11020374）1 mg/（kg·d），根据病情发展适当调整药量，以保证药效得以发挥，7 d为1个疗程。两组患者均持续对症治疗6个月，期间给予营养支持、稳定电解质等常规治疗。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 观察两组患者的临床疗效以及肺动脉收缩压水平情况，其中临床疗效根据患者的肺动脉收缩压水平以及临床症状进行判定。显效：收缩压水平≤40 mmHg，呼吸困难、乏力等症状基本消失；有效：收缩压水平≤40 mmHg，呼吸困难、乏力等症状得到有效改善；无效：收缩压水平降低幅度不大，呼吸困难、乏力等症状改善不明显，或病情恶化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.2肺动脉收缩压以及步行距离 对患者进行彩超检查，评测两组患者治疗后肺动脉收缩压水平。同时在医护人员陪同下步行6 min，观察患者的步行距离。

1.3.3不良反应 观察两组患者治疗期间恶心、皮疹、胃肠道反应等不良反应的发生例数，统计不良反应发生率。

1.4 统计学分析

运用SPSS 21.0统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床疗效的比较

观察组的治疗总有效率明显高于对照组（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者肺动脉收缩压以及6 min步行距离的比较

观察组的肺动脉收缩压水平明显低于对照组（P<0.05），6 min步行距离显著长于对照组（P<0.05）（表2）。

2.3两组不良反应发生率的比较

观察组的不良反应发生率明显低于对照组（P<0.05）（表3）。

3 讨论

CTD-PAH早期诊断困难，无典型特异性症状，临床预后较差，死亡率较高。及早对PAH进行确诊并给予科学对症的治疗，消除发病诱因，可有效提高治疗效果，降低肺动脉收缩压水平[6-8]。西地那非为治疗PAH的常用药，其成分可有效抑制5-磷酸二酯酶活性，从而减轻血管平滑肌的收缩作用，改善患者的血流动力学参数，提高其生活质量，同时还可以对动脉壁内细胞凋亡进行诱导，抑制肺动脉的重建[9]。但相关研究显示[10-12]，单独使用西地那非对CTD-PAH进行治疗力度不强，且不良反应较多，临床应与其他药物配合使用。

本研究结果显示，观察组的临床疗效明显优于对照组，肺动脉收缩压水平以及不良反应显著低于对照组，6 min步行距离明显长于对照组，提示西地那非联合糖皮质激素、环磷酰胺治疗本病的效果显著，可有效改善患者的预后，提高其步行能力以及躯体功能，减少患者服药时的不良反应，有利于提高患者的临床治疗依从性，与上述研究相符。糖皮质激素具有良好的抗炎作用，可抑制毛细血管增生，减轻渗出与水肿，减少炎性细胞在PAH发生、发展中的参与，控制病情发展，缓解患者的临床症状[13]。有研究提出[14-15]，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗轻度CTD-PAH的效果良好，对重度CTD-PAH的效果不佳。但本研究中观察组治疗CTD-PAH的效果显著，这可能是与西地那非联合使血管扩张有关，三药联合治疗本病可有效延长患者的步行距离，减少不良反应，提高患者的生活质量和远期生存率。

综上所述，西地那非联合糖皮质激素、环磷酰胺治疗CTD-PAH的效果良好，PAH水平改善明显，具有一定的参考价值。但本研究样本量较少，研究结果缺乏一定的严谨性，仍需后期加大样本量进一步研究。

[参考文献]

[1]杨丽丽，刘冬梅，崔华东，等.结缔组织病合并肺动脉高压15例回顾分析[J].中国实用儿科杂志，2013，26（12）：928-931.

[2]罗东萍，刘秀梅，傅自力，等.灯盏花素联合糖皮质激素及环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮并发肺动脉高压的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（14）：1682-1684.

[3]Hassoun PM，Zamanian RT，Damico R，et al.Ambrisentan and tadalafil up-front combination therapy in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（9）： 1102-1110.endprint

[4]王治国，刘学明，佟胜全.糖皮质激素、环磷酰胺联合西地那非用于系统性红斑狼疮合并肺动脉高压患者临床效果观察[J].山东医药，2016，59（28）：42-44.

[5]李园园，胡克.血小板计数及N-末端脑钠肽前体等实验室指标在结缔组织病伴发肺动脉高压中的临床意义[J].中华实用诊断与治疗杂志，2016，30（3）：228-230.

[6]Sobanski V，Launay D，Hachulla E，et al.Current approaches to the treatment of systemic-sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension （SSc-PAH）[J].Curr Rheumatol Rep，2016，18（2）：1-14.

[7]顾晴，熊长明，柳志红，等.结缔组织病合并肺栓塞的临床特征及误诊原因分析[J].中华医学杂志，2015，95（2）：120-122.

[8]郝燕捷，高兰，丁文惠，等.结缔组织病相关肺动脉高压的早期诊断与治疗[J].中华临床医师杂志（电子版），2014，8（23）：92-96.

[9]薛静，刘磊，吴华香.结缔组织病合并肺动脉高压64例临床及预后分析[J].中华内科杂志，2013，52（2）：166-167.

[10]张宏民，刘大为，王小亭，等.系统性红斑狼疮合并心力衰竭、呼吸衰竭、肺动脉高压一例[J].中国医学科学院学报，2013，35（4）：472-474.

[11]Ramjug S，Hussain N，Hurdman J，et al.Long-term outcomes of domiciliary intravenous iloprost in idiopathic and connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension[J].Respirology，2017，22（2）：372-377.

[12]陈果，何建国，柳志红，等.不同类型肺动脉高压患者临床特征和血流动力学的比较分析[J].中国循环杂志，2013， 28（4）：300-303.

[13]周伯炜.结缔组织病继发肺动脉高压的诊治[J].中国药物与临床，2013，13（1）：93-95.

[14]黃石安，罗鹏，吴源聪，等.GTP结合蛋白α亚基11在肺动脉高压大鼠肺无肌动脉肌化过程中的表达及西地那非的干预作用[J].中华医学杂志，2016，96（22）：1762-1765.

[15]王治国，刘学明，石哲群，等.系统性红斑狼疮合并肺动脉高压46例临床分析[J].中国综合临床，2016，32（10）：892-895.

（收稿日期：2017-04-11 本文编辑：许俊琴）endprint