达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成的疗效

夏 瑜，于晓黎，钟 瑜

(深圳市第四人民医院肿瘤内科，广东 深圳 518000)

达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成的疗效

夏 瑜，于晓黎，钟 瑜

(深圳市第四人民医院肿瘤内科，广东 深圳 518000)

目的 探讨达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成的临床疗效。方法 将70例恶性肿瘤合并下肢静脉血栓形成患者按随机数字表法分为观察组和对照组，每组35例。观察组采用达比加群酯胶囊治疗，对照组采用华法林钠片治疗。观察2组治疗前、治疗1个月后血流速度、下肢周径差、INR、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)水平和凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及临床疗效、不良反应发生率。结果 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。2组治疗1个月后血流速度、下肢周径差与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗1个月后血流速度、下肢周径差与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗1个月后APTT、PT、TT和INR、FIB、D-D水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组出血发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论 达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成具有显著疗效，能够降低不良反应发生率。

恶性肿瘤； 下肢深静脉血栓形成； 达比加群酯； 华法令钠； 疗效； 安全

静脉血栓栓塞性疾病是恶性肿瘤的常见并发症之一，其包括深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。有研究[1]表明，恶性肿瘤患者均有不同程度的凝血异常，表现为血管壁损伤、血液高凝等，极易产生静脉血栓或肺动脉栓塞。有研究[2]显示，55%以上肿瘤患者可见血栓栓塞，在原发性深静脉血栓患者中25%～30%可检出肿瘤，且部分患者可出现脑栓塞、肢体病残及肺动脉栓塞等，甚至导致死亡。目前，传统的抗凝药物有低分子肝素及维生素K拮抗剂——华法林，两种均为强效抗凝药物，往往会引起出血、血栓性血小板减少等并发症，需要定期监测凝血功能[3]300。达比加群酯是新型的口服抗凝药物[4]，是达比加群的前体药，能可逆性抑制凝血酶，不需定期检测凝血功能，较少与其他药物或者食物发生相互作用，并具有生物利用度高、选择性高、药代动学稳定等优点。2011年12月至2015年12月，笔者对35例恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓患者采用达比加群酯胶囊治疗，均取得了显著的效果，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择深圳市第四人民医院收治的恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成患者70例，均符合深静脉血栓形成的诊断标准[5]，均经影像学检查确诊，所有患者及家属均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。排除患有凝血障碍基础疾病和合并活动性出血、中枢神经系统出血及近期接受大型手术、凝血因子异常的患者。将70例患者按随机数字表法分为2组：观察组35例，男21例，女14例，年龄47～76(58.6±8.2)岁，病程2～13(6.9±1.2)d。对照组35例，男23例，女12例，年龄42～75(57.1±8.6)岁，病程3～15(7.2±1.1)d。2组性别、年龄及病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组给予达比加群酯胶囊(德国Boehringer Ingelheim International GmbH公司，批号：J20130064)150 mg口服，2～3 次·d-1。对照组给予华法林钠片(芬兰Orion Corporation公司，批号：H20110108)，根据华法林基因检测推荐的起始剂量给予华法林钠片，睡前口服。服药2～3 d监测国际标准化比率(INR)，2～3次的INR稳定在2.0～3.0时，每2～4周复查INR，并根据INR水平调整药物用量，维持INR为2.0～3.0。2组疗程均为1个月。

1.3 观察指标与疗效评定标准

观察2组治疗前、治疗1个月后血流速度、下肢周径差、INR、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)水平和凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及临床疗效、不良反应发生率。

疗效评定标准：显效为患者经治疗后，临床症状基本消除，肢体周径正常，影像学检查未见血栓；有效为患者经治疗后，肢体周径差显著缩小，临床症状改善，影像学检查发现血栓附壁；无效为症状及相关指标未见好转甚至加重，影像学检查发现新生血栓[3]1290。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

2 结果

观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。观察组均未出现出血；对照组出现出血5例(14.3%)，经减少药物剂量或停药后好转。观察组出血发生率明显低于对照组(P<0.05)。

表1 2组疗效比较 例

#P<0.05与对照组比较。

2组治疗前血流速度、下肢周径差、INR、FIB、D-D水平和PT、APTT、TT比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗1个月后血流速度、下肢周径差与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗1个月后血流速度、下肢周径差与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗1个月后APTT、TT和D-D水平与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗1个月后PT、APTT、TT和INR、FIB、D-D水平与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组治疗1个月后APTT、PT、TT和INR、FIB、D-D水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组各观察指标的比较 ±s

*P<0.05与同组治疗前比较，#P<0.05与对照组比较。

3 讨论

静脉血栓栓塞性疾病是比较常见的周围血管病变，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因。恶性肿瘤引发静脉血栓栓塞性疾病的机制复杂，目前尚未完全明确。有研究[5]发现，相较于非肿瘤患者，恶性肿瘤患者可出现静脉系统内皮损伤、血液高凝状态、血流瘀滞等，可能是静脉血栓形成的主要原因[1，6-7]。有研究[8-9]显示，恶性肿瘤的血栓发生风险较非肿瘤患者高4.2倍。因此，早期诊断、治疗、预防恶性肿瘤相关的静脉血栓栓塞性疾病已成为临床医师的关注的问题。

华法林是经典的香豆素类抗凝血药物，由于各民族、个体间存在不同特征，其在不同对象中的稳定剂量差异明显，当使用剂量过大，会增加致命性出血的风险[10]。恶性肿瘤患者相对于非肿瘤患者，如胃肠道肿瘤、肺部恶性肿瘤等发生消化道、呼吸道出血更高[11]。但是，当华法林使用剂量不足，则无法达到理想的抗凝效果。另外，华法林易受食物及其他药物的影响，如肿瘤患者所用化疗药物，华法林治疗窗比较窄，且在治疗期间需对患者凝血功能予以频繁检测，导致患者依从性降低，最终影响治疗效果及安全性。以上原因均制约恶性肿瘤合并静脉血栓形成患者不能规律行抗凝治疗。

达比加群酯属新型抗凝药，为非肽类凝血酶抑制剂。达比加群酯在非瓣膜性房颤患者治疗中的应用，目的在于预防、控制全身栓塞及卒中的发生[12]。患者口服达比加群酯后，达比加群酯能在体内通过血浆、肝脏酯酶水解，代谢为活性成分的达比加群，而后者为直接凝血酶抑制剂。另外，达比加群酯结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止FIB裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的后步骤，最终使凝血瀑布在血栓形成中的关键环节无法实现[13]。与华法林相比，达比加群酯具有以下优点：患者用药2～4 h后即开始发挥抗凝作用，起效迅速；具有较长半衰期，药效持久；不被细胞色素P450代谢，血药浓度稳定，且不易与其他药物或食物产生相互作用[14]。本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，提示达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成可快速起效，且能持续、稳定产生作用。D-D是交联纤维蛋白经纤溶酶水解产生的一种特异性降解产物，其在血浆中稳定性好，灵敏度、特异度高，是反映体内存在高凝状态和继发性纤溶的分子标志物之一。选择恰当时机动态监测D-D的变化，可为临床预防血栓形成、病情转归评估等提供有价值的信息。本研究结果显示，观察组治疗1个月后D-D水平低于对照组(P<0.05)，提示达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成能够进一步降低远期血栓发生的风险。

用于治疗下肢深静脉血栓形成的抗凝药物，不仅要求疗效确切，还应降低不良反应发生率及其他并发症发生的风险，因此要求对相关药物安全性进行临床试验评估，以期为合理用药提供指导。本研究结果显示，对照组出血发生率明显高于观察组(P<0.05)，提示华法林较达比加群酯的出血发生率高。本研究结果还显示，观察组治疗1个月后APTT、PT和INR、FIB水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其与文献[15]研究的结果一致，并提示华法林对患者的凝血功能影响大。本研究结果显示，观察组治疗1个月后APTT、TT明显高于治疗前(P<0.05)，且以TT的变化最显著，这也与达比加群酯的药理机制相吻合。但是，TT试剂目前在不同实验室还无法标准化，因此无法定义达比加群过量的界限，只能作为血液中是否存在达比加群的定性测定方法。

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(责任编辑：胡炜华)

Effect of Dabigatran Etexilate on Malignant Tumor Complicated by Lower Extremity Deep Venous Thrombosis

XIA Yu，YU Xiao-li，ZHONG Yu

(DepartmentofInternalMedicine-Oncology，ShenzhenFourthPeople’sHospital，Shenzhen518000，China)

Objective To investigate the clinical effect of dabigatran etexilate on malignant tumor complicated by lower extremity deep venous thrombosis(DVT).Methods Seventy patients with malignant tumor complicated by lower extremity DVT were randomly assigned to receive either dabigatran etexilate capsules(observation group,n=35) or warfarin sodium tablets(control group,n=35).Blood flow velocity,lower limb circumference difference,international normalized ratio(INR),fibrinogen(FIB),D-dimer(D-D),prothrombin time(PT),activated partial thromboplastin time(APTT) and thrombin time(TT) were measured before and after treatment for 1 month.In addition,clinical efficacy and incidence of adverse events were compared between the two groups.Results The total effective rate in observation group was significantly higher than that in control group(P<0.05).After treatment for 1 month,blood flow velocity and lower limb circumference difference were significantly improved in both groups(P<0.05).Furthermore,there were significant differences in blood flow velocity,lower limb circumference difference,APTT,PT,TT,INR,FIB and D-D between the two groups after treatment for 1 month(P<0.05).The incidence of bleeding in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05).Conclusion Dabigatran etexilate is effective for malignant tumor complicated by lower extremity DVT and can reduce the incidence of adverse events.

malignant tumor; lower extremity deep venous thrombosis; dabigatran etexilate; warfarin sodium； clinical effect; safety

2017-01-16

深圳市福田区卫生公益性科研项目(FTWS20160014)

夏瑜(1983—)，女，本科，主治医师，主要从事肿瘤疾病的诊治研究。

R73； R28

A

1009-8194(2017)06-0001-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.001