药物过度使用性头痛患者脑白质结构的变化☆

张立功陈春富△张娜陈嫄李聪聪刁晓君

·论 著·

药物过度使用性头痛患者脑白质结构的变化☆

张立功*陈春富*△张娜*陈嫄*李聪聪*刁晓君*

目的利用磁共振弥散张量成像技术研究药物过度使用性头痛患者脑白质结构的变化。方法药物过度使用性头痛患者（病例组）及年龄、性别相匹配的同期健康体检者（对照组）各80例，收集一般临床资料，进行颅脑磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)检查，测取部分各向异性(fractional anisotropy,FA)值、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值，并结合临床特点进行相关性分析。结果①病例组眶额皮质、前后扣带回皮质、胼胝体压部、右侧内囊前肢FA值较对照组明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；②病例组右侧眶额皮质、左侧额下回皮质及前扣带回皮质ADC值较对照组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)；③病例组双侧眶额部皮质以及右侧内囊后肢FA值与患者头痛病程及发作频率呈负相关；左侧内囊后肢FA值与头痛频率呈负相关；④病例组左侧眶额皮质ADC值与患者头痛病程及发作频率呈正相关；右侧眶额皮质以及前扣带回皮质ADC值与患者头痛发作频率呈正相关；后扣带回皮质ADC值与患者头痛病程呈正相关。结论药物过度使用性头痛患者双侧额叶皮质及扣带回皮质存在白质微观结构异常变化，FA值与患者头痛病程及发作频率呈负相关，ADC值则呈正相关。

药物过度使用性头痛 磁共振 弥散张量成像 脑白质

药物过度使用性头痛 （medication-overuse headache,MOH）是一种常见的与药物过量使用相关的慢性继发性头痛。据统计，全球约0.5%～7.2%的人群饱受MOH的困扰[1]。MOH是继偏头痛和紧张型头痛后的第3位最常见头痛类型[2]。迄今，MOH的发病机制仍不十分明确[3]。弥散张量技术（diffusion tensor imaging，DTI）所测得的分数各向异性（fractionalanisotropy，FA）、表观弥散系数（apparent diffusion coeffcient，ADC）可以反映脑白质纤维束精细结构的损伤。既往研究中偏头痛和其他慢性疼痛病症中脑白质（white matter,WM）异常变化是通过扩散张量成像（DTI）方法获得的。患有发作性无先兆偏头痛的患者在丘脑-皮质通路、三叉神经丘脑通路、腹外侧PAG区FA下降[4]，在视觉-运动处理网络FA也减少[5]。然而，有关MOH患者WM改变的文献报道匮乏。本研究分析MOH患者脑白质结构完整性改变及其与MOH临床特点的相关性，以期更好地了解MOH的病理生理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

于2014年3月至2015年2月选取来山东省立医院神经内科头痛专科门诊就诊的MOH患者80例。纳入标准：①诊断符合头痛疾病国际分类诊断标准 （3β）[6]：a.原发性头痛患者每个月头痛发作的天数≥15 d；b.规律服用过量的急性或症状性头痛治疗药物3个月以上；c.不能用ICHD-3中的其他诊断更好地解释。偏头痛的诊断依据上述头痛疾病国际分类诊断标准（3β）。②年龄18～60岁。③血常规、血糖血脂、肝肾功能、心电图等检查均正常。④无酒精、尼古丁及其他物质滥用。⑤患者知情同意。临床排除标准：①既往或现存颅脑外伤、高血压、糖尿病等慢性疾病及其他可能导致头痛疾病的患者；②任何严重躯体疾病或其他中枢神经系统疾病者；③其他类型原发性头痛患者；④长期睡眠障碍者；⑤精神疾病患者；⑥妊娠、计划妊娠或哺乳期妇女；⑦有遗传病家族史者；⑧存在言语障碍及认知功能障碍无法进行正常交流者。影像学排除标准：①MRI检查存在禁忌症；②MRI检查存在颅内出血性或缺血性病变，存在颅内囊肿、肿瘤等占位性病变。

选取来自山东省立医院查体中心80名年龄（±3岁）、性别相匹配的同期健康查体人员作为对照组。纳入标准：①年龄18～60岁；②既往身体健康，无重大疾病史；③神经系统检查正常；④血常规、血糖血脂、肝肾功能、心电图等检查均正常；⑤无酒精、尼古丁及其他物质滥用。排除标准：①原发性头痛、继发性头痛患者及有MOH家族史者；②既往或现存颅脑外伤、肿瘤、中毒、心血管系统疾病、代谢性疾病、血液系统疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、泌尿系统疾病、结蹄组织疾病、中枢神经系统疾病等慢性疾病；③长期睡眠障碍或精神疾病患者；④妊娠、计划妊娠或哺乳期妇女；⑤有遗传病家族史者；⑥有认知功能障碍史。其中，男20例，女60例，年龄27～60（41.3±11.4）岁。

本研究已获得山东省立医院伦理委员会批准，所有被试者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集

1.2.2 MRI检查 采用德国 Siemens公司生产的Skyra 3.0 T磁共振扫描仪，梯度场强45 mT/m，16通道相控阵头部线圈。扫描序列：①应用磁化快速梯度回波序列获取高清晰度的3D T1加权MRI扫描；②1 mm各向同性T2加权序列。T1和T2加权图像均由放射科医生进行扫描。MRI扫描未见明显异常者进行DTI检查。

病例组在头痛间歇期进行DTI检测。采用SE. EPI序列。参数：层面激励次数(NEX)为2和8，弥散敏感系数(b值)分别为b=1000 s/mm2和b=0，弥散敏感梯度为30个方向，层厚3.00 mm，无间隔，共40层，矩阵128×128，FOV=230×230 mm2，TR= 6500 ms，TE=91 ms，扫描总时间7min 45 s。

将DTI原始数据输送到Siemens Leonardo独立工作站，利用Skyra纤维束跟踪软件对图像进行相应的移动校正以及降噪处理后，得到T2WI、部分各向异性图(FA图)、FA伪彩图及表观弥散系数图(ADC图)。应用弥散张量测定软件定量测定部分各向异性(FA)及表观弥散系数(ADC)。在T2WI中手动划出兴趣区(ROI)，划定ROI面积为胼胝体体部和压部11.1，余均为16.5。在相同的解剖部位测量对照组的FA值及ADC值。所有MRI影像资料均由1位有经验的影像学专家在未知患者资料的情况下进行独立处理。

1.2.3 头痛指标及其他指标测试 头痛持续时间以每次头痛发作持续时间以小时计。头痛发作频率以天数计算（d/月）。头痛程度测试应用“疼痛评分卡尺”，0表示无痛，10表示剧痛。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析。连续的临床和人口统计学数据应用夏皮罗-威尔克斯测试(Shapiro-Wilks test)测试正态分布和Levene,s测试进行方差齐性检测。计数资料用例数(%)表示，比较用卡方检验。计量资料用（±s）表示，组间比较符合正态分布者采用独立样本比较t检验。变量间的相关性检验采用偏相关分析，控制变量为年龄。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1临床资料患者年龄28～55（39.6±9.2）岁。原发性头痛病程为3.5～36（16.5±7.3）年。头痛部位：双侧57例，单侧13例，部位不固定10例。头痛性质：胀痛39例，跳痛11例，其他类型疼痛7例，性质不固定23例。头痛程度：视觉模拟评分量表（VAS）评分为4～10（6.2±2.1）分。每次发作头痛持续时间为4～15（8.3±2.6）h。头痛发作频率为16～29（20.3±4.2）d/月。过度使用的药物包括非甾体抗炎药20例，中枢镇痛药4例，多种止痛药物14例，复方止痛药42例（52.5%）。药物过度使用的时间为2～8（3.7±1.2）年。其中，男20例，女60例；先兆偏头痛9例，无先兆偏头痛71例（88.8%）。MOH组年龄与对照组均无统计学差异（t=1.0380,P=0.3009）。两组性别、受教育年限也无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 FA值

与对照组比较，疾病组左侧眶额皮质（347.0561.4）、右侧眶额皮质（328.0539.0）、前扣带回皮质 （467.3580.8）、后扣带回皮质 (480.2～619.7)、胼胝体压部（720.4～880.9）、右侧内囊前肢（432.9588.3）FA值明显降低（P＜0.05）（见表1）。

2.3 ADC值

表1 疾病组与对照组FA值（n=80）

与对照组比较，疾病组右侧眶额皮质（750.1840.3）、左侧额下回皮质（718.9834.2）、前扣带回皮质 (798.4～963.4)ADC值显著升高 （P＜0.05）（见表2）。

表2 疾病组与对照组ADC值（n=80）

2.4 头痛指标与FA值的相关性

MOH患者双侧眶额部皮质FA值与头痛病程及头痛发作频率均呈负相关（P＜0.05）；右侧内囊后肢FA值与头痛病程及头痛发作频率呈负相关（P＜0.05）；左侧内囊后肢FA值与头痛发作频率呈负相关（P＜0.05）（见表3）。

2.5 头痛指标与ADC值的相关性

MOH患者左侧眶额皮质ADC值与头痛病程及发作频率呈正相关（P＜0.05）；右侧眶额皮质以及前扣带回皮质ADC值与头痛发作频率呈正相关（P＜0.05）；后扣带回皮质ADC值与头痛病程呈正相关（P＜0.05）（见表3）。

表3 头痛指标与FA、ADC的相关性（r值,n=80）

3 讨论

偏头痛患者存在脑白质异常，与脑白质损伤相关的危险因素也逐渐得到证实[7]。NEEB等[8]病例对照研究发现，慢性偏头痛和发作性偏头痛患者DTI指标均无明显异常性改变。本研究发现，与对照组比较，MOH患者双侧眶额皮质、前后扣带回皮质、胼胝体压部、右侧内囊前肢FA值明显降低。右侧眶额皮质、左侧额下回皮质、前扣带回皮质、ADC值明显升高。由此可以看出，MOH患者不同部位的FA值、ADC值变化不同，说明不同部位的脑结构对头痛影响的敏感性存在差异，主要集中在眶额叶皮质、扣带回皮质及胼胝体，这与疼痛中枢所在的部位[9]相一致，进一步证明慢性偏头痛的发生MOH与中枢敏化密不可分，而上述变化的原因可能由于在疼痛慢化的过程中出现的进行性适应不良导致了神经可塑性改变[10]。此外，本研究发现同一部位FA值与ADC值的变化也并不完全一致，目前不清楚这一结果的具体机制，推测可能与以下因素有关：相对于ADC的变化，FA的显著变化需要更多的组织损伤。细胞的损伤造成细胞外间隙的扩大，从而引起ADC值的变化，但不足以引起FA值的降低。FA值降低而ADC值却不升高的原因目前尚不清楚。

MICHELS等[11]观察了12例由发作性偏头痛发展为MOH患者脑白质DTI的变化，发现FA、ADC值与MOH患者头痛程度、病程、发作频率无显著相关性。本研究发现，MOH患者双侧眶额部皮质FA值与头痛病程及头痛发作频率均呈负相关；右侧内囊后肢FA值与头痛病程及头痛发作频率呈负相关；左侧内囊后肢FA值与头痛发作频率呈负相关。MOH患者左侧眶额皮质ADC值与头痛病程及发作频率呈正相关；右侧眶额皮质以及前扣带回皮质ADC值与头痛发作频率呈正相关；后扣带回皮质ADC值与头痛病程呈正相关。本研究与上述Michels等结果不同的原因可能与后者选择的病例数少及分析方法不同有关，也可能存在种族异质性。眶额部皮质参与调节疼痛感受，与认知、动机、奖赏行为有关[12]。GOMEZ等[13]研究发现，MOH患者存在眶额部皮质机能障碍，其与患者止痛药过度摄入、并存的抑郁和/或焦虑症状、治疗反应、撤药后的不良结局等有关。此外，本研究发现部位不同，上述指标与头痛指标的相关性存在差异，即使同一部位FA值、ADC值与头痛指标的相关性也不完全平行。

本课题主要不足之处是单中心研究，其次是对患者文化程度、头痛诱发因素、伴发疾病、脑灰质改变等诸多混杂因素的控制不足，因此可能造成统计学上的偏倚。此外，对于ROI的分析未采用平均弥散率参数。今后研究中除了增加原发性头痛类型外，有必要观察头痛治疗药物类型、剂量、时间对脑白质改变的影响，从而提供更有价值的参考。

[1]WESTERGAARD ML,HANSEN EH,GLüMER C,et al. Definitions of medication-overuse headache in populationbased studies and their implications on prevalence estimates:a systematic review[J].Cephalalgia,2014,34(6):409-425.

[2]RAPOPORT A,STANG P,GUTTERMAN DL,et al.Analgesic rebound headache in clinical practice:data from a physician survey[J].Headache,1996,36(1):14-19.

[3]SRIKIATKHACHORN A,lE GRAND SM,Supornsilpchai W,et al.Pathophysiology of medication overuse headache-an update [J].Headache,2014,54(1):204-210.

[4]DASILVA AF,GRANZIERA C,Tuch DS,et al.Interictal alterations ofthe trigeminalsomatosensory pathway and periaqueductal gray matter in migraine[J].Neuroreport,2007,18 (4):301-305.

[5]GRANZIERA C,DASILVA AF,SNYDER J,et al.Anatomical alterations of the visual motion processing network in migraine with and without aura[J].PLoS Med,2006,3:e402.

[6]Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS).The International Classification of Headache Disorders,3rd edition(beta version)[J].Cephalalgia, 2013,33(9):629-808.

[7]张君,陈春富,李聪聪,等.偏头痛患者脑白质损伤的危险因素分析[J].中国神经精神疾病杂志,2014,40(7):405-408.

[8]NEEB L,BASTIAN K,VILLRINGER K,et al.No microstructural white matter alterations in chronic and episodic migraineurs:a case-control diffusion tensor magnetic resonance imaging study [J].Headache,2015,55(2):241-251.

[9]APKARIAN AV,BUSHNELL MC,TREEDE RD,et al.Human brain mechanisms of pain perception and regulation in health and disease[J].Eur J Pain,2005,9(4):463-484.

[10]MALEKI N,BECERRA L BORSOOK D.Migraine:maladaptive brain responses to stress[J].Headache,2012,52(2):102-106.

[11]MICHELSL,CHRISTIDIF,STEIGER VR,etal.Pain modulation is affected differently in medication-overuse headache and chronic myofascial pain-a multimodal MRI study [J].Cephalalgia,2017,37(8):764-779.

[12]CHANRAUD S,DI SCALA G,DILHARREGUY B,et al.Brain functional connectivity and morphology changes in medicationoveruse headache:Clue for dependence-related processes[J]. Cephalalgia,2014,34(8):605-615.

[13]GOMEZ-BELDARRAIN M,CARRASCO M,BILBAO A,et al. Orbitofrontal dysfunction predicts poor prognosis in chronic migraine with medication overuse[J].J Headache Pain,2011,12 (4):459-466.

Changes of cerebral white matter in patients with medication-overuse headache.

ZHANG Ligong,CHEN Chunfu,ZHANG Na,CHEN Yuan,LI Congcong,DIAO Xiaojun.Department of Neurology,Shandong Provincial Hospital affiliated to Shandong University,Jinan 250021,China.Tel:0531-68776354.

ObjectiveTo investigate the microstructural abnormalities of cerebral white matter in patients with medication-overuse headache with diffusion tensor imaging.MethodsDiffusion tensor magnetic resonance imaging (DT-MRI)was carried out in 80 migraine patients with medication-overuse headache (case group)and 80 age-and sex-matched healthy controls(control group).Fractional anisotropy(FA)and apparent diffusion coefficient(ADC)were measured and the correlation between clinical characteristics and the changes was examined.Results① The FA values at the bilateral orbitofrontal cortex,cingulate cortex,splenium of the corpus callosum and the right anterior limb of the capsula interna were significantly lower than those in the controls(P＜0.05).② The ADC values at the right orbitofrontal cortex,left inferior frontal gyrus and anterior cingulate cortex were significantly higher than those in the controls(P＜0.05).③ There were negative correlations between FA values at the bilateral orbitofrontal cortex and right hind legs of the capsula interna and headache course as well as frequency.There was negative correlation between FA values at the left hind legs of capsula interna and headache frequency.④ There were positive correlations between ADC values at the left orbitofrontal cortex and headache course as well as frequency.There were positive correlations between ADC values at the right orbitofrontal cortex and prior cingulate cortex and headache frequency.There was positive correlation between ADC values at the posterior cingulate cortex and headache course.ConclutionsTheremight be an integrity change of neurofibrotic microstructures in the bilateral orbitofrontal cortex and cingulate cortex in patients with medication-overuse headache,FA values are negatively associated with headache course and frequency whereas ADC values are positively associated with headache course and frequency.

Medication-overuse headache Magnetic resonance imaging Diffusion tensor imaging Cerebral white matter

R747.2

A

2017-02-15）

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.07.007

☆山东省科学技术发展计划（编号：2014GGB14178）

* 山东大学附属山东省立医院神经内科（济南 250021）