进展性纹状体内囊梗死应用替罗非班干预的疗效及其预测因素分析

张迎生，云宗金

纹状体内囊梗死是基底节区梗死较为特殊类型，系由大脑中动脉深穿支缺血引起，主要由豆纹动脉供血。病灶部位包括内囊和尾状核或壳核。因病灶部位累及内囊区域，在疾病早期常常会出现症状加重，导致病情进展。静脉溶栓治疗及常规抗血小板聚集治疗往往不能有效控制病情进展[1-2]，因系穿支病变，即使早期病情进展亦无法采取血管内治疗。内囊预警综合征(capsule warning syndrome，CWS)是指在24 h内反复出现至少3次刻板样短暂性脑缺血发作，容易进展为内囊梗死，目前尚无有效干预手段[3-4]。替罗非班目前是国内最主要应用的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体抑制剂，由于GPⅡb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其抗体可以特异且快速地抑制血小板聚集，有效达到抗血栓形成的作用。既往研究认为，替罗非班治疗急性脑梗死安全性及有效性较好[5-7]，且同样能控制病情进展[8]。既往关于纹状体内囊梗死病情进展情况报道较少，尤其关于替罗非班对其病情进展的治疗效果鲜有报道。因此，本研究通过探讨纹状体内囊梗死的病情进展与内囊预警综合征的相关性，并观察应用替罗非班干预的疗效，为临床对此类梗死的病情判断及治疗提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2020年12月我院收治的急性纹状体内囊梗死病人45例，进行回顾性研究。根据病情是否进展分为进展组(28例)与非进展组(17例)，进展组病人根据治疗方式不同分为替罗非班治疗组(13例)与常规治疗组(15例)。脑梗死诊断依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[9]。纳入标准：发病48 h内入院；经头颅磁共振加权成像(DWI)检查明确梗死部位位于纹状体和内囊区；完善脑血管检查包括头颈CT血管成像(CTA)或头颅磁共振血管成像(MRA)和颈椎动脉彩超。排除标准：纹状体内囊部位以外新发梗死灶并导致临床症状；大面积梗死、心源性脑栓塞；既往有脑卒中后遗症；住院期间因发热、感染等并发症导致病情进展；病历资料不完整。

1.2 方法 替罗非班治疗组给予盐酸替罗非班静脉泵入，0.4 μg/(kg·min)持续 30 min(总剂量不超过 1 mg)，然后静脉泵入 0.1 μg/(kg·min)，维持 24 h，随后给予阿司匹林及氯吡格雷口服桥接治疗(与替罗非班重叠4 h)。常规治疗组给予阿司匹林肠溶片、氯吡格雷常规双抗治疗；在溶栓时间窗内给予阿替普酶或尿激酶静脉溶栓治疗。所有病人均给予稳定斑块、改善侧支循环等常规治疗；溶栓及替罗非班使用均签署知情同意书。

1.3 观察指标 收集病人性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史等相关资料。病情进展病人记录入院时、进展后、入院7 d美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分，发病后NIHSS评分增加≥2 分以上或入院后即使经过治疗仍有反复发作的短暂性脑缺血症状判断为病情进展；NIHSS评分下降(进展后NIHSS评分-7 d NIHSS评分)≥2分，认为病情好转。治疗30 d后通过电话随访或门诊复诊，采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评估病人预后情况。mRS评分≤1分为预后良好，≥2分为预后不良。NIHSS及mRS评分由2名主治医师以上人员评分，意见不一致则商量后决定。统计病治疗期间不良反应发生率。

2 结 果

2.1 进展组与非进展组一般资料比较 45例纹状体内囊梗死，28例病情进展，进展率为62.2%。进展组中2例存在病灶侧重度大脑中动脉病变，1例重度狭窄，1例近端闭塞；非进展组中1例存在病灶侧大脑中动脉重度狭窄。其余所有病人均未发现病灶侧大脑中动脉或颈动脉狭窄。进展组内囊预警综合征发生率为42.9%，明显高于非进展组的11.8%，差异有统计学意义(χ2=4.780，P=0.046)。详见表1。

表1 进展组与非进展组一般资料比较

2.2 替罗非班治疗组与常规治疗组NIHSS、mRS评分比较 替罗非班治疗组与常规治疗组入院时、进展后NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，替罗非班治疗组入院7 d NIHSS评分低于常规治疗组，差异有统计学意义(Z=-3.211，P=0.001)，替罗非班治疗组30 d mRS评分较常规治疗组明显降低(Z=-3.339，P=0.001)。详见表2。

表2 替罗非班治疗组与常规治疗组NIHSS、mRS评分比较[M(P25，P75)] 单位：分

2.3 替罗非班治疗组与常规治疗组好转率、治疗30 d预后良好率比较 替罗非班治疗组住院期间症状改善11例，好转率84.6%，常规组住院期间症状改善2例，好转率13.3%，两组好转率比较差异有统计学意义(χ2=14.23，P<0.01)。替罗非班治疗组治疗30 d预后良好11例(84.6%)，常规治疗组治疗30 d预后良好6例(40.0%)，两组治疗30 d预后良好率比较差异有统计学意义(χ2=5.81，P=0.02)。

2.4 不良反应 2例病人使用替罗非班治疗无效，系合并严重肺部和心脏疾患。替罗非班治疗组中有2例病人出现牙龈轻微出血现象，无其他严重不良反应。

3 讨 论

纹状体内囊梗死是基底节区梗死特殊类型，不同于腔隙性梗死和放射冠梗死，既往研究定义标准并不完全一致，认为其最大直径在2～3 cm，病灶部位包括内囊和尾状核或壳核，不累及大脑皮层，临床上可出现皮层症状，属于“假皮层症”。由于病灶部位累及内囊，在发病初病情容易进展，尤其是肢体瘫痪症状，而且进展往往较快。纹状体内囊梗死系穿支病变，既往研究认为出现皮层症状病人易合并同侧大脑中动脉或颈内动脉狭窄[10]。本研究中2例病人存在病灶同侧大脑中动脉病变，1例病人存在同侧大脑中动脉近端闭塞，进一步说明纹状体内囊梗死穿支病变为其主要病因。

本研究发现，纹状体内囊梗死病人早期一半以上病情进展，相对其他部位梗死进展发生率高，主要表现为运动症状加重，内囊预警综合征的发生往往提示病情进展，如得不到有效干预，会导致残疾及预后不良[4]。内囊预警综合征是指在24 h内反复出现至少3次刻板样短暂性脑缺血发作，容易进展为内囊梗死。目前内囊预警综合征具体发病机制尚不完全明确，公认为穿支病变所致，微血栓与血流动力学改变为可能机制。本研究中绝大多数病变为穿支病变，也证实这一点。内囊预警综合征临床上往往缺乏有效干预手段，常规治疗很难控制病情进展，关于静脉溶栓治疗是否能控制病情进展也未有明确结论，既往的研究也有争论[11-12]。本研究中14例病人具有内囊预警综合征症状，12例病人病情进展，其中7例病人入院后给予静脉溶栓治疗，仍不能控制病情进展，1例病人发病2 h入院，入院后给予阿替普酶溶栓结束后症状改善，但随即反复出现内囊预警综合征，病情波动，排除急性大血管病变后，经过与家属沟通及时给予替罗非班治疗，内囊预警综合征症状消失，病情稳定。纹状体内囊梗死病情早期进展率高，常规的氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗不能有效控制病情进展，甚至溶栓治疗亦不能阻止早期病情加重。替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，对急性脑梗死治疗安全有效，既往研究认为同样能控制病情进展[8]，但未对梗死病灶的部位做具体分析，不同部位梗死病情进展机制亦不尽相同，尤其对纹状体内囊梗死的疗效尚不清楚。本研究发现，替罗非班较常规双抗治疗能有效控制纹状体内囊梗死早期病情进展，改善其预后，即使静脉溶栓后病情进展，及时使用替罗非班同样能控制病情，且安全性较好，无严重不良反应发生。由于阿司匹林及氯吡格雷不能完全覆盖所有导致血小板聚集的信号通路，而替罗非班是血小板聚集、血栓形成最终共同通路的特异性受体拮抗剂，能快速、有效地抑制血小板聚集，达到抗血栓形成的作用[13]。内囊预警综合征与纹状体内囊梗死病情进展显著相关，目前仍无有效干预手段，而研究发现替罗非班治疗内囊预警综合征疗效良好且安全性较好[14]。本研究中进展组有5例病人入院时表现为内囊预警综合征症状，包括上述提到的1例经过溶栓病人，经过替罗非班治疗后，症状均得到有效控制。

综上所述，纹状体内囊梗死多系穿支病变，早期病情容易进展，内囊预警综合征病人需警惕病情进展；常规双抗治疗不能有效控制其进展，即使溶栓治疗有时也难以阻止，替罗非班能安全、有效的控制早期病情进展，改善预后，溶栓治疗后如病情仍进展同样可以24 h内使用替罗非班，且无严重不良反应。