青年型帕金森病1例报告并文献复习

杨宇宏袁宝玉张志珺

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青年型帕金森病1例报告并文献复习

杨宇宏*袁宝玉*张志珺*

青年型帕金森病 Parki n基因 PLA2G6基因

帕金森病（Parkinson Disease,PD）是常见的中枢神经系统变性疾病，发病年龄多在50岁以上，50岁以前发病称为早发性帕金森病 （early-onset Parkinsonism,EOP），分为青少年型帕金森病 （21岁前起病）和青年型帕金森病（21岁至 50岁间起病，young-onset Parkinson disease, YOPD）[1]。现报告1例Parkin和PLA2G6基因联合突变的YOPD患者，并复习相关文献，以期提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 发病情况患者，女，32岁，心理科医生。因“渐起情绪差、眠差、运动迟缓2年余”于2017年1月3日入院。患者于2014年5月因家庭矛盾出现情绪差，兴趣缺乏，入睡困难，有自弃想法，自服“百忧解、思诺思”等药物，情绪及夜眠稍改善。后患者渐出现运动迟缓，右下肢行走时拖曳，骑车时自觉调整方向困难致向右偏斜。2014年12月患者行走不稳加重，起床、转身等动作启动迟缓，四肢僵硬，双上肢静止时不自主抖动，右上肢为重，表情减少。伴便秘，多汗，口干，无嗅觉减退。既往史（-）。个人史：2015年1月新房装修后直接入住，大学期间大量饮用咖啡（偶达7包/d）。家族遗传病史（-），父母非近亲结婚。

1.2 体格检查内科系统（-）。关期神经系统：神志清，精神可，高级认知正常。面具脸，慌张步态。颅神经（-）。四肢肌力5级，双上肢见静止性震颤，双上肢呈齿轮样肌张力增高，右上肢为著，双下肢呈铅管样肌张力增高，除右下肢膝反射（++++）外，余腱反射（+++），双侧踝阵挛（+），病理反射（-）。感觉系统（-）。共济试验（-）。脑膜刺激征（-）。开期神经系统：除四肢不自主舞动，四肢肌张力正常，双侧踝阵挛（-），无面具脸、慌张步态外，余查体与关期一致。

1.3 辅助检查①三大常规、血生化全套、肿瘤、炎症、风湿免疫、病毒八项、铜蓝蛋白（-），K-F环（-）。②头颅 MRI（-）。③简易精神状态检测量表30分，汉密尔顿抑郁量表14分，汉密尔顿焦虑量表19分，UPDRS运动评分 （关/开）：72/2分；Hoehn-Yahr评分（关/开）：5/2期。④PET检查（11C-CFT）：双侧尾状核放射性分布轻度减少，双侧壳核前部和后部放射性摄取减少，以左侧明显。⑤PET检查（18F-FDG）：双侧壳核放射性摄取增高，右侧略明显。⑥围绕导致运动障碍的基因行新一代测序+Sanger测序：患者Parkin基因外显子10重复变异，PLA2G6基因复合杂合突变 ［c.1771C＞T(p.Arg591Trp)杂合突变及 c.956C＞T(p. Thr319Met)杂合突变］，其中 c.1771C＞T(p.Arg591Trp)来自母亲，c.956C＞T(p.Thr319Met)来自父亲。

1.4 诊断、治疗及随访2015年3月起行左旋多巴试验性治疗，“美多芭62.5 mg 3次/d”后症状明显改善，诊断为PD，治疗方案为“普拉克索0.375 g 3次/d，美多芭62.5 mg 3次/d、司来吉兰5 mg 2次/d”。2月余后出现异动症及开关现象，调整药量疗效欠佳。2016年9月更换方案“息宁0.875 g/d，普拉克索0.25 g 4次/d，金刚烷胺100 mg 4次/d”后，起效减慢但异动症减少。由于自觉四肢僵硬感明显，2016年12月起患者自行在原有方案上加用“美多芭125 mg 2次/d”，起效时间未改善，且异动症及剂末现象加重。入院后行左旋多巴冲击试验发现，125 mg美多芭无效，250 mg美多芭的最大改善率为97.2%，但异动症严重。更换方案为“美多芭125 mg 5次/d，恩他卡朋0.2 g 5次/d，罗匹尼罗2 mg 1次/d”后，起效时间缩短，药效维持时间延长，但仍存在异动症。

2 讨论

YOPD病因普遍认为是基因、表观遗传和环境的相互作用[1]。目前已发现26种单基因突变形式，分为常染色体显性遗传 （如SNCA基因等）、常染色体隐性遗传 （如Parkin、PLA2G6基因等）和X染色体连锁遗传 （如ATP6AP2基因等）[2-4]。

1973年日本首次报告常染色体隐性遗传青少年型帕金森病 （autosomal recessive juvenile parkinsonism,AR-JP），该病特点为①起病年龄早，常于40岁前起病；②疾病进展缓慢；③下肢肌张力障碍，尤以足部肌张力障碍常见；③皮质脊髓束受损致下肢腱反射活跃；④嗅觉保留，痴呆少见（＜3%），伴有精神症状；⑤左旋多巴反应性好，但左旋多巴诱导的症状波动及运动障碍出现早且频繁；⑥路易小体缺失[5]。1998年KITADA等[6]发现AR-JP由PARKIN基因突变所致，被命名为PARK2。Parkin基因位于6q25.2-q27，编码产生Parkin蛋白。Parkin基因突变为AR遗传，突变类型为点突变和外显子重排突变。纯合和复合杂合突变临床表型除可表现为AR-JP外，可表现为散发性EOP，其主要具备运动症状（即运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势平衡异常），不典型症状如锥体束征、肌张力障碍等少见，且可出现嗅觉缺失，存在路易小体等[7]；Parkin基因大片段重排杂合突变导致PD亦有报告，其临床特点多表现为上述散发性EOP[8-9]。

2009年PAISAN-RUIZ等[10]首次报告肌张力障碍-帕金森综合征 （dystonia-parkinsonism,DP）的家系中存在PLA2G6基因纯合点突变，被命名为PARK14。PLA2G6基因位于22q13.1，编码产生磷脂酶A2 VI型（iPLA2-VIA）。PLA2G6基因突变为AR遗传，具有高度基因多效性。与PD相关的突变类型是点突变，临床表型分为 DP、常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征 （autosomal recessive early-onset parkinsonism,AREP）和EOP。DP多在20岁左右起病，首发症状可为自主神经功能障碍、精神心理障碍和认知障碍，具有典型运动症状和肌张力障碍，可伴有锥体束征、构音障碍、眼动异常和共济失调，早期对左旋多巴反应好，但疗效迅速减退并伴有严重异动症[11]。AREP多见于近亲结婚家系或存在家族史，中年起病，仅表现为单纯的PD[12]。EOP非近亲结婚家系和阴性家族史，可为杂合突变，青年起病，除典型运动症状外，还可存在认知障碍、共济失调和精神症状，但无肌张力障碍和锥体束征[13]。本例女性患者，青年起病，缓慢进展性病程，阴性家族史，父母非近亲结婚。首发症状为非运动症状，运动症状中首发非对称性运动迟缓，后出现其他运动症状、自主神经功能障碍和锥体束征，无嗅觉异常和认知下降；左旋多巴显效，极早出现运动并发症；基因检测显示Parkin基因外显子10重复变异（约1.7倍重复，为杂合重复突变）和PLA2G6基因复合杂合突变，故确诊为YOPD。

本例是首次报告的Parkin和PLA2G6基因联合突变的YOPD患者，同时具备上述两种基因突变的临床特点，但存在不一致之处，原因可能为两种基因突变作用叠加。Parkin基因外显子10重复变异主要影响Parkin蛋白环指样模体间区，可能进而影响其E3泛素蛋白连接酶活性[14]。PLA2G6基 因 c.1771C＞T (p.Arg591Trp)/c.956C＞T(p. Thr319Met)属于错义突变，查询HGMD和PDMutDB突变数据库后发现c.956C＞T(p.Thr319Met)尚无报告，该突变位点位于锚蛋白重复区域，其作用为促进iPLA2-VIA发生低聚反应产生酶活性，因此该位点突变可能影响蛋白功能[9,13]，Polyphen-2和MutationTaster软件均预测该变异很可能为致病突变。c.1771C＞T(p.Arg591Trp)已被收录，WU等[11]报告c.1771C＞T(p.Arg591Trp)/c.116G＞T(p.R39Q)复合杂合突变表现为婴儿神经轴索变性，而本例导致PD，符合该基因的基因多效性特点。

本例患者另一特点为治疗后迅速出现运动并发症，原因可能为Parkin和PLA2G6基因突变作用叠加。这一现象提示对于早期出现运动并发症的YOPD患者，需警惕两种及以上基因突变。此外，治疗存在遗传因素的YOPD患者时应对左旋多巴延迟应用和控制剂量；对于已出现运动并发症的YOPD患者，应依据指南调整方案，必要时深部脑刺激治疗[15]。

综上所述，Parkin和PLA2G6基因突变的YOPD临床表现除运动症状和非运动症状外，还可存在锥体束征、共济失调和肌张力障碍等，临床上需提高认识。对于不典型YOPD患者及其家族成员，完善PD相关基因检测、甚至全基因组扫描十分必要。对于存在遗传因素的YOPD患者，治疗时应警惕运动并发症。

图1 Parki n基因测序图发现外显子10重复变异

图2 PLA2G6基因测序图发现c.956C＞T(p.Thr319M et)/c.1771C＞T (p.Arg591Trp)复合杂合突变（箭头所示）。A：患者c.956C＞T(p. Thr319M et)突变；B：患者c.1771C＞T(p.Arg591Trp)突变；C：患者父亲c.956C＞T(p.Thr319M et)突变；D：患者母亲c.1771C＞T(p.Arg591Trp)突变

[1]SCHRAG A,SCHOTT JM.Epidemiological,clinical,and genetic characteristics of early-onset parkinsonism[J].Lancet Neurol,2006,5(4):355-363.

[2]FUNAYAMA M,OHE K,AMO T,et al.CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease:a genomewide linkage and sequencing study[J].Lancet Neurol,2015,14 (3):274-282.

[3]VERSTRAETEN A,THEUNS J,VAN BROECKHOVEN C. Progress in unraveling the genetic etiology of Parkinson disease in a genomic era[J].Trends Genet,2015,31(3):140-149.

[4]WILSON GR,SIM JC,MCLEAN C,et al.Mutations in RAB39B cause X-linked intellectual disability and early-onset Parkinson disease with alpha-synuclein pathology[J].Am J Hum Genet,2014,95(6):729-735.

[5]KHAN NL,BROOKS DJ,PAVESE N,et al.Progression of nigrostriatal dysfunction in a parkin kindred:an [18F]dopa PET and clinical study[J].Brain,2002,125(Pt 10):2248-2256.

[6]KITADA T,ASAKAWA S,HATTORI N,et al.Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism[J]. Nature,1998,392(6676):605-608.

[7]HOULDEN H,SINGLETON AB.The genetics and neuropathology of Parkinson's disease[J].Acta Neuropathol,2012,124(3): 325-338.

[8]MACEDO MG,VERBAAN D,FANG Y,et al.Genotypic and phenotypic characteristics of Dutch patients with early onset Parkinson's disease[J].Mov Disord,2009,24(2):196-203.

[9]ZHANG BR,HU ZX,YIN XZ,et al.Mutation analysis of parkin and PINK1 genes in early-onset Parkinson's disease in China [J].Neurosci Lett,2010,477(1):19-22.

[10]PAISAN-RUIZ C,BHATIA KP,LI A,et al.Characterization of PLA2G6 as a locus for dystonia-parkinsonism[J].Ann Neurol, 2009,65(1):19-23.

[11]WU Y,JIANG Y,GAO Z,et al.Clinical study and PLA2G6 mutation screening analysis in Chinese patients with infantile neuroaxonal dystrophy[J].Eur J Neurol,2009,16(2):240-245.

[12]SHI CH,TANG BS,WANG L,et al.PLA2G6 gene mutation in autosomal recessive early-onset parkinsonism in a Chinese cohort[J].Neurology,2011,77(1):75-81.

[13]康纪峰,唐北沙,郭纪锋.PLA2 G6基因与帕金森病[J].中华神经科杂志,2016(2):145-149.

[14]SEIRAFI M,KOZLOV G,GEHRING K.Parkin structure and function[J].FEBS J,2015,282(11):2076-2088.

[15]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南 （第三版）[J].中华神经科杂志,2014(6): 428-433.

R742.5 (

2017-02-07）

A (责任编辑：李立)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.07.013

* 东南大学医学院神经精神研究所，东南大学附属中大医院神经内科（南京210009）