年轻乳腺癌患者临床病理特征及预后分析
2017-08-31陈少华
王 畏,陈少华,钱 军
(1蚌埠医学院第二附属医院肿瘤外科,蚌埠 233000;2蚌埠医学院病理教研室;3蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科;*通讯作者,E-mail:qianjun215036@sina.com)
年轻乳腺癌患者临床病理特征及预后分析
王 畏1,陈少华2,钱 军3*
(1蚌埠医学院第二附属医院肿瘤外科,蚌埠 233000;2蚌埠医学院病理教研室;3蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科;*通讯作者,E-mail:qianjun215036@sina.com)
目的 探讨不同分子分型年轻乳腺癌的临床病理特点及预后差异,分析影响年轻乳腺癌患者预后的因素,为临床诊治提供指导意义。 方法 选取81例2007-2011年我院收治的年轻乳腺癌(年龄≤35岁)患者的临床病理资料,回顾性分析Luminal型、HER-2阳性型、三阴型的年轻乳腺癌的临床病理特征及预后情况。 结果 Luminal型、HER-2阳性型、三阴型患者复发转移情况存在统计学差异。不同分子分型患者在年龄、是否有肿瘤家族史、肿瘤直径、淋巴结数目、病理类型、TNM分期等分布并无统计学差异。随访生存时间6-91个月,Luminal型、HER-2阳性型、三阴型总生存率分别为81.9%,66.3%,58.4%,组间差异有统计学意义(P<0.05),三组无病生存率组间无明显差异(P>0.05)。年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数目、术后复发和转移的情况是影响年轻乳腺癌预后的主要因素(P<0.05)。淋巴结转移数目、术后复发转移状况是影响患者预后独立危险因素(P<0.05)。 结论 不同分子分型的年轻乳腺癌具有复杂的病理学及生物学特征,总体预后较差,淋巴结转移数目、术后复发转移状况对预后影响较大,应重视早期发现及全身综合治疗,以期改善预后。
乳腺癌; 分子分型; 预后; 青年
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其中35岁以下的年轻乳腺癌约占欧美国家乳腺癌总体的2%,而亚洲这一比例明显增加,约占10%[1]。现有的病因及流行病学研究表明,全球范围的年轻乳腺癌发病率均有上升。相比于年长患者,年轻乳腺癌因其具有特殊的生物学特征及预后特点,近年得到越来越多学者的关注。本文回顾性分析2007-2011年我院收治的年轻乳腺癌患者的相关资料,对不同分子分型的临床病理特征,预后情况进行分析,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 资料收集
收集2007-01～2011-06在蚌医一附院行乳腺癌手术的女性患87例,失访6例,参与研究共计81例,年龄范围18-35岁,中位年龄30岁。入选标准:女性,病理结果完整、可随访且临床资料完整。排除不属于原发性乳腺癌、临床资料及病理(包括免疫组化)资料不完整的患者、HER-2表达强度为2+未做FISH检测患者。收集患者的临床病理资料,包括年龄、月经情况、恶性肿瘤家族史、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移个数、雌激素受体、孕激素受体、HER-2表达情况、手术方式情况等。
1.2 分子分型
参考2011年圣加伦早期乳腺癌会议关于乳腺癌临床病理分类的专家共识,使用ER,PR,HER-2,Ki-67四种免疫组化结果对乳腺癌患者进行近似分子分型。本研究将Luminal A型[ER/PR(+)且HER-2(-),Ki-67<14%]及Luminal B型[ER/PR(+)且HER-2(-),Ki-67>14%或者ER/PR(+)且HER-2过表达]统一归为腔上皮型即Luminal型,共计31例;HER-2过表达型[ER和PR(-),HER-2过表达]17例;三阴型[ER(-),PR(-)、HER-2(-)]33例。
1.3 随访与评价
所有患者自确诊当天开始随访、包括电话随访,门诊随访及入户随访。随访至2016年5月,中位随访时间62个月(6-91个月)。评价指标选用5年的总生存时间(overall survival,OS)及无病生存时间(disease-free survival,DFS)。OS指自确诊当天至末次随访或死亡时间,DFS指自术后至疾病出现复发或者由于疾病进展导致患者死亡的时间。随访时间以月为单位。
1.4 统计学方法
所有数据使用SPSS17.0统计分析,计量资料使用χ2检验。当n≥40且所有T≥5时,用Pearson卡方,若所得P≈0.05时,用Fisher精确检验;当n≥40但有1≤T≤5时,采用连续校正χ2公式;当n<40或T<1时,采用Fisher精确检验。单因素组间差异使用Kaplan-Meier分析,多因素组间差异使用Cox回归分析,统计量均以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床病理资料
从获得临床资料中统计有已育患者70例,未育患者10例,1例在妊娠早期诊断为乳腺癌。非哺乳期乳腺癌78例,哺乳期乳腺癌3例。以发现乳房肿块为首发症状的73例,其中自我乳房触诊首次发现肿块后前来就诊34例,通过彩超等影像学检查首次发现肿块39例。以乳头溢液为首发症状的4例,以发现腋窝淋巴结肿大前来就诊3例,另有1例就诊时以乳头凹陷为主诉就诊。自症状出现到就诊1 d至5年不等,平均就诊时间5个月。病理类型:浸润性导管癌72例,浸润性小叶癌5例,黏液腺癌1例,髓样癌1例,导管原位癌2例。其中单侧乳腺癌79例,双侧乳腺癌2例,1例为双侧同时原发,病理类型为浸润性导管癌;1例为非同时原发,左侧为导管内癌,右侧为浸润性导管癌。
所选病例中患者有恶性肿瘤家族史24例,其中直系亲属患有乳腺癌或卵巢癌4例。所有患者均行手术治疗,乳腺癌根治术6例,改良根治术70例,其中保留乳头乳晕复合体乳腺癌手术2例,全乳单纯切除1例,保乳术2例。术前新辅助化疗3例,术后96.3%的患者行化学辅助治疗。术后放疗19例,占全部患者的23.5%。所有病例临床病理资料完整,病理结果均经我院病理科确诊。根据美国癌症联合会(AJCC)乳腺癌临床分期标准进行分期,其中Ⅰ期14例,Ⅱ期37例,Ⅲ期28例,Ⅳ期2例。
2.2 不同分子分型患者的临床病理特点
Luminal型包括Luminal A型和Luminal B型,共计31例(38.3%),HER-2过表达型17例(21.0%),三阴型33例(40.7%),三阴型比例最高。三阴型乳腺癌其复发及转移几率较其他分子亚型高,差异有统计学意义(χ2=10.776,P<0.05)。不同分子分型患者在年龄、是否有肿瘤家族史、肿瘤直径、淋巴结数目、病理类型、TNM分期等指标的分布差异无统计学意义(见表1)。
2.3 预后情况及分析
2.3.1 随访结果 运用Kaplan-Meier法分析年轻乳腺癌不同分子亚型的DFS和OS,结果显示,Luminal型总生存率OS(81.9%)高于HER-2过表达型(66.3%)和三阴型乳腺癌(58.4%),统计量经Log-Rank检验,差异有统计学意义(χ2=10.161,P=0.006,见图1)。三种分子亚型乳腺癌患者5年无病生存率DFS(47.7%vs41.9%vs39.6%)未见明显差异(P>0.05,见图2)。
表1 不同分子分型患者临床病理特点
Table 1 The clinicopathological characteristics of young breast cancer patients with different molecular types
参数Luminal型(n=31)HER2-(+)(n=17)三阴型(n=33)χ2P年龄0.2610.878 ≤25岁748 >25-35岁241335组织学3.2250.199 非浸润型210 浸润型291633家族史1.2170.544 是241122 否7611肿瘤大小3.8780.423 T11147 T214617 T3679淋巴结(+)3.6140.461 0647 1-3个1579 >3个10617TNM分期0.3040.859 Ⅰ-Ⅱ221220 Ⅲ-Ⅳ9613复发转移10.7610.005 是4617 否271116
随访时间(月)
Figure 1 Overall survival of young patients with breast cancer according to different molecular subtypes
随访时间(月)
Figure 2 Disease-free survival of young patients with breast cancer according to different molecular subtypes
随访期间,Luminal型乳腺癌中,共有2例发生腋窝或胸壁肿块复发,4例出现转移,其中骨转移3例,肝转移1例。基底型样乳腺癌发生复发或转移的患者共19例(19/33,57.6%),其中7例患者局部复发,远处转移中肺转移9例,脑转移2例,骨转移1例。17例HER-2过表达型乳腺癌中,2例出现复发,2例远处转移,转移部位分别为颈部淋巴结、肝脏。
2.3.2 预后分析 单因素分析结果表明,年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数目、术后复发和转移的情况是影响年轻乳腺癌预后的主要因素(P<0.05,见表2)。多因素COX回归分析显示,淋巴结转移数目,术后复发转移状况是影响患者预后独立危险因子(见表3)。
3 讨论
近年临床工作中,我们发现年轻乳腺癌的发病率逐渐上升。随着人们健康意识的提高及医学诊断工具的大幅度提升,尤其是高频彩超及乳腺磁共振的发展,使得越来越多的年轻乳腺癌得以检出。关于年轻乳腺癌的年龄界定,参考国内外文献,主要是指35岁以下的青年患者。在治疗上,局部治疗、辅助化疗、辅助内分泌治疗、辅助靶向治疗的原则与年长乳腺癌相似。但是年轻乳腺癌其生物学特征及预后同年长乳腺癌患者有很大差异[2]。与年长乳腺癌相比,年轻乳腺癌临床上具有高淋巴结转移率、高组织学分级、高临床分期、高三阴性比例、大肿块的“四高一大”的特征[3]。本研究发现患者自症状出现到就诊1 d至5年不等,平均就诊时间5个月。就诊时有17.3%(14/81)患者肿块直径>5 cm,34.6%(28/81)患者就诊时为Ⅲ-Ⅳ期的病人。年轻乳腺癌患者易延误至晚期乳腺癌的主要原因与年轻女性乳腺腺体致密、乳腺钼靶摄片不易发现病灶,乳房扪诊也很难发现小的肿块,皖北地区经济社会及思想观念的落后等相关。秦颖等[4]在研究年轻乳腺癌临床病理特征时,随机抽取同时期年龄>35岁中青年乳腺癌患者作为对照组,结果显示年轻乳腺癌较中老年乳腺癌患者更易发生转移及复发。生存分析结果显示,年轻乳腺癌肿瘤大小、淋巴结转移情况是影响患者预后的主要因素,并通过多因素分析得出淋巴结转移是独立危险因子。因此临床上建立健全完善的早期乳腺癌地区筛查方案,提高对可疑病灶的警惕性及敏感度,早发现早治疗,无疑会进一步改善年轻乳腺癌的预后及生活质量。
表2 年轻乳腺癌患者5年预后的单因素分析
Table 2 Univariate prognostic analysis of prognosis of young patients with breast cancer after 5-year follow-up
参数nOSPDFSP年龄0.0310.043 ≤25岁1956.340.8 25
表3 年轻乳腺癌5年总生存率多因素Cox回归分析
Table 3 Multiariable Cox regression analysis of 5-year overall survival for young breast cancer
因素BSEWaldPExp(B)95.0%CIforExp(B)LowerUpper肿瘤最大径0.6720.6607.5820.0360.4130.2370.785淋巴结状态0.5571.7033.5940.0051.7460.9993.051复发与转移0.2900.5489.8000.0020.7940.0541.685年龄 1.5641.3741.2640.7301.1750.7727.472
乳腺癌具有生物学高度异质性,伴随着分子生物学的蓬勃发展,基于分子生物学基础的个性化诊疗是现代乳腺癌治疗的鲜明特色。2000年Perou等[5]依据ER,PR,HER-2状态最先提出乳腺癌有5个分子分型,即腔上皮A型、腔上皮B型、HER-2过表达型、三阴型、正常乳腺样型。2011年《圣加伦早期乳腺癌初始治疗国家专家共识》等将Ki-67等免疫组化结果引入新分子分型,将乳腺癌分为4型,目前在临床应用最广泛。该近似分子分型为肿瘤临床分期及治疗预后提供了科学的指导依据。目前针对不同分子分型的年轻乳腺的临床病理分析比较少见。我们发现年龄在35岁以下的年轻乳腺癌患者中,三阴型所占比例最大(40.7%),相对其他亚型5年内更易出现复发和转移(P<0.05),且预后较差。这与一些学者的研究数据相似[6]。将年龄进行分层比较发现年龄在乳腺癌各分子分型之间的差异无统计学意义。国内研究[4,7]结果也得出相同结论。Wu等[8]研究显示乳腺癌各分子亚型与患者腋窝淋巴结转移情况的差异相关(P<0.05),但本研究通过比较三种不同分子分型的患者病理特征分析,发现不同分子分型患者在年龄、是否哺乳、肿瘤直径、淋巴结阳性数目、病理类型、TNM分期等的分布并无统计学差异。考虑为本中心的样本特点,其中由于数据库中免疫组化HER-2(++)缺少FISH检测结果而导致HER-2不明确的数据较多,对结果产生影响。近年来我院逐步常规开展FISH检测,对数据的完整性将不断完善。对于该结果仍需等大样本、多中心的权威研究得以进一步证实。
通过随访发现,不同分子分型的年轻乳腺癌患者其预后不尽相同。Luminal型乳腺癌预后较好,中位生存时间约为69个月,总生存率明显高于HER-2过表达型和三阴型乳腺癌,与文献报道结果基本一致[9,10]。提示其生物学行为没有另外两种亚型侵袭性高。年轻乳腺癌患者出现复发及转移的时间多在术后治疗2-5年间[11]。从我们的研究结果来看,术后5年内复发转移情况是影响患者预后的另一独立危险因素。也就是说年轻乳腺癌5年内出现局部复发或远处转移,将明显降低其总生存率。所以年轻乳腺癌患者术后接受规范的个体化综合治疗是延长总生存时间的关键。Smid等[12]研究发现不同分子分型乳腺癌患者具有不同的转移模式,其中HER-2过表达型及基底细胞样型最易发生肺、脑、肝的转移,但很少出现骨转移。本研究中,基底型样乳腺癌发生远处转移中肺转移9例,脑转移2例,骨转移1例。2例HER-2过表达型患者术后出现远处转移,转移部位分别为颈部淋巴结和肝脏。不同分子分型的乳腺癌复发转移模式具有差异性,其具体的机制仍待进一步研究证实。
从社会学的角度来看,年轻乳腺癌患者是一个社会角色复杂、对治疗效果和生存质量要求更高的特殊群体。年轻乳腺癌患者所面临的癌症早期筛查,术式选择以期达到治疗与美学兼顾的效果,以及术后生育保留,妊娠期乳腺癌治疗等问题逐渐被越来越多的专家重视。通过进一步认识年轻乳腺癌不同分子分型与临床病理特点的关系,可以为患者提供精心设计的个体化治疗方案,更加重视全身及综合治疗,从而改善患者预后。
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Analysis of prognosis and clinicopathologival characteristics of young patients with breast cancer
WANG Wei1,CHEN Shaohua2,QIAN Jun3*
(1DepartmentofSurgeryOncology，SecondAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China;2DepartmentofPathology，BengbuMedicalCollege;3DepartmentofSurgeryOncology，FirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege;*Correspondingauthor,E-mail:qianjun215036@sina.com)
ObjectiveTo explore the difference of clinicopathological characteristics and prognosis of young breast cancer with diffe-rent molecular subtypes and the influential factors of the prognosis of young breast cancer patients.MethodsClinical data of 81 young patients with breast cancer(age≤35 years old)from our hospital in 2007-2011 were collected and retrospectively analyzed.ResultsThe recurrence and metastasis had statistical difference among patients with three different molecular subtypes. Among patients with three molecular subtypes, the age of patient, family history of cancer, tumor diameter, number of lymph nodes, pathological type and TNM staging had no significant difference. The follow-up survival time was 6-91 months. The overall survival rates was 81.9%,66.3%,58.4% in Luminal subtype group, HER-2 positive group, and three negative subtype group, respectively(P<0.05), and the disease-free survival rates between three groups had no obvious difference(P>0.05). The age, tumor size, lymph node metastasis, postoperative recurrence and metastasis were the main factors influencing the prognosis of young breast cancer(P<0.05). Number of lymph node metastasis, postoperative recurrence, transfer condition were the independent risk factors affecting the prognosis of young breast cancer patients(P<0.05).ConclusionDifferent molecular subtypes of young breast cancer have complex pathology and biology characteristics. Early diagnosis and systemic comprehensive treatment should be paid more attention to improve the prognosis.
breast cancer; molecular subtypes; prognosis; young
蚌埠医学院研究生科研创新计划项目(Byycx1543)
王畏,男,1989-09生,硕士,住院医师,E-mail:wangweibbmc@126.com
2016-10-10
R737.9
A
1007-6611(2017)08-0856-05
10.13753/j.issn.1007-6611.2017.08.022
