基质金属蛋白酶8与急性心肌梗死及冠脉病变的相关性研究

何淼，张祎，修明文，高菲，边毓尧

• 论著 •

基质金属蛋白酶8与急性心肌梗死及冠脉病变的相关性研究

何淼1，张祎2，修明文1，高菲1，边毓尧1

目的 探讨基质金属蛋白酶-8（ MMP-8）在急性心肌梗死及评价冠状动脉严重程度中的临床价值。方法 连续选择2016年1月～2017年3月于中国石油天然气集团公司中心医院急性心肌梗死患者66例，对照组49例。比较两组血压、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、体质指数（BMI）等参数差异；比较两组MMP-8及肌钙蛋白I差异；根据冠脉造影结果将患者分为单支病变、双支病变和三支病变组，比较组间MMP-8、肌钙蛋白I、TG、TC等的差异。结果 急性心肌梗死组收缩压、TG、TC、LDL-C显著高于对照组，HDL-C显著低于对照组（P＜0.05），两组舒张压、BMI、肌酐、空腹血糖、无统计学差异（P＞0.05）。急性心肌梗死组MMP-8（29.85±9.43）ng/ml，肌钙蛋白I（4.02±3.38）μ g/L显著高于对照组（3.28±2.55）ng/ml和（0.08±0.067）μ g/L（P＜0.05），MMP-8与肌钙蛋白I呈显著正相关，相关系数r=0.739，P＜0.01，三组间肌钙蛋白、TG、TC、空腹血糖等无统计学差异。结论 MMP-8水平可作为诊断急性心肌梗死及判断冠状动脉狭窄严重程度的有效辅助检测指标。

冠心病；急性心肌梗死；基质金属蛋白酶8

急性心肌梗死是以冠状动脉粥样硬化斑块破溃，引起完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死。临床心肌梗死发病与许多的机体内细胞因子相关。基质金属蛋白酶家族（MMPs）是一组锌离子依赖的蛋白水解酶，可分解胶原、蛋白聚糖等，在动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用[1,2]。基质金属蛋白酶8（MMP-8）是MMPs家族重要成员。本课题研究急性心肌梗死患者MMP-8水平及与肌钙蛋白、冠状动脉病变严重程度等的关系，旨在探讨MMP-8在急性心肌梗死及评价冠状动脉病变严重程度中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续选择2016年1月～2017年3月于中国石油天然气集团公司中心医院急诊科和心血管内科住院治疗的急性心肌梗死患者66例作为观察组，同期入院健康体检人群49例作为对照组，对照组选择经冠状动脉造影检查，无冠状动脉粥样硬化病变的健康人群。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 入选标准 纳入标准：①所有研究对象符合我国中华医学会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》[3]的急性心肌梗死的诊断标准持续的典型胸痛30 min以上，典型的心电图变化，肌酸激酶/肌酸激酶同工酶（CK/CK-MB）或肌钙蛋白动态变化；至少两个相邻胸导联ST段上抬≥0.2 mV或肢导联ST段上抬≥0.1 mV；胸痛发作＜12 h；②首次接受急诊冠状动脉介入手术，所有急性心肌梗死患者按标准经皮冠状动脉介入治疗方法，采用桡动脉或股动脉途径行冠状动脉造影，明确诊断后对冠状动脉罪犯血管行球囊成形术或支架置入术；③入选研究对象均签署知情同意书。

排除标准：①年龄＜60周岁；②大面积肺栓塞；③感染性疾病；④恶性肿瘤；⑤既往陈旧性心肌梗死病史；⑥既往接受经皮冠状动脉介入（PCI）治疗；⑦合并心肌病、心包疾病、感染性心内膜炎等。

1.3 方法 急性心肌梗死患者发病24 h内抽取空腹静脉血5 ml，正常对照组清晨空腹采集静脉血5 ml，室温静置2 h，3000 r/min离心后，吸取上清，放置于-70℃冰箱保存，实验前放置室温充分解冻，测定之前需混合均匀。购买北京冬歌博业生物科技有限公司MMP-8试剂盒，应用酶联免疫吸附法，由熟练操作技术员严格按照操作步骤进行操作，测量MMP-8水平。两组患者均抽血查血浆总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），三酰甘油（TG），血肌酐（Cr），肌钙蛋白I （cTnI），空腹血糖（GLU）等，并测量患者收缩压（SBP）及舒张压（DBP）水平。

1.4 冠脉病变狭窄程度定义及生化指标检测 对所有急性心肌梗死患者用桡动脉或股动脉途径行冠状动脉造影，由具备介入治疗资质医师判定冠状动脉病变程度。冠状动脉中仅一支主要血管狭窄程度＞50%，为单支病变；两支主要血管狭窄程度＞50%为双支病变；三支以上主要血管狭窄程度大于50%，为三支病变。根据病变程度分为单支病变亚组，双支病变亚组和多支病变亚组，比较组间基质金属蛋白酶8（MMP-8），cTnI，TG，HDL-C，LDL-C，血Cr，GLU等的差异。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料（均数±标准差）表示，两组间均数比较采用t检验，多组间比均数较采用单因素方差分析；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性心肌梗死组与对照组一般临床资料比较 急性心肌梗死组患者SBP、TG、TC、LDL-C显著高于对照组，HDL-C显著低于对照组（P ＜0.05）；两组患者DBP、体质指数（BMI）、Cr、GLU等无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 急性心肌梗死组与对照组MMP-8、cTnI水平比较 急性心肌梗死组患者MMP-8、cTnI显著高于对照组（P＜0.05）（表2），MMP-8与TnI呈显著正相关，相关系数r为0.739（P＜0.05）。

2.3 急性心肌梗死不同病变亚组MMP-8、cTnI水平比较 急性心肌梗死组单支病变亚组23例，双支病变亚组17例，三支病变亚组26例，三亚组患者cTnI水平无统计学差异（P＞0.05）；三支病变亚组MMP-8水平高于双支病变亚组，差异有统计学意义（P＜0.05），双支病变亚组MMP-8水平高于单支病变亚组，差异有统计学意义（P ＜0.05）（表3）。

3 讨论

动脉粥样硬化是一种炎症病理过程，MMPs通过降解细胞外基质，促进动脉粥样硬化斑块的破裂。通常急性冠状动脉综合征的发生由冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起，冠状动脉内血栓形成和闭塞继而发生，冠状动脉粥样硬化斑块的稳定性受胶原含量影响[4]。动脉粥样硬化斑块不稳定是导致急性冠脉综合征的根本原因。斑块是否易于破裂主要取决于自身结构，不稳定斑块的特征是含有较大的脂质核心，纤维帽薄，有许多炎性细胞如单核-巨噬细胞及巨噬细胞源性泡沫细胞浸润。MMP-8可特异性降解胶原蛋白和基底膜，改变斑块的结构和自身组织成分，从而加速斑块的破裂[5-7]。MMP-8作为MMPs的重要成员，在炎症部位主要引起I型胶原蛋白的降解，而I型胶原占斑块中胶原蛋白含量的80%，是动脉粥样硬化斑块的重要组成部分。I型胶原蛋白的降解是导致动脉粥样硬化斑块纤维帽降解的主要因素，导致细胞外基质的退化和纤维重塑，改变斑块稳定性促进斑块破裂，且MMP-8还可通过影响其他活性物质，如中性粒细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等，促进动脉粥样硬化的发生和发展[8]。Pussinen 等[9]研究发现，急性心肌梗死患者MMP-8水平显著高于健康对照组，急性期之后，MMP-8下降显著。肌钙蛋白为主要的心肌损伤标志物，纳入急性心肌梗死诊断标准，被大家所公认，本研究中急性心肌梗死组MMP-8水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且MMP-8与TnI有良好的相关性（相关系数r=0.739，P＜0.05）。MMP-8作为引起早期纤维帽重塑的重要组成部分，可导致急性心肌梗死的发生。急性心肌梗死组与对照组相比性别、年龄、身高、BMI、GLU、Cr等无统计学差异，排除其他因素干扰，在评估MMP-8作用方面更具有针对性。外周血MMP-8水平增加可能是导致斑块破裂的原因之一，可导致急性心肌梗死发生。MMP-8水平升高，使冠状动脉粥样硬化斑块纤维帽的胶原降解大于合成，导致斑块脆性增加最终破裂，炎症反应贯穿其全过程[10,11]。国外研究显示，对人体动脉粥样硬化标本分析发现，MMP-8在易损斑块中的含量是正常血管的6倍，MMP-8的血浆浓度在冠心病患者显著高于非冠心病患者，MMP-8水平是急性心肌梗死的独立危险因素，在急性心肌梗死的发生与发展中起到重要作用[12]。高水平的MMP-8与严重的心血管疾病、动脉斑块形成相关[13]。研究发现斑块破裂心肌梗死患者MMP-8浓度比非斑块破裂患者高出1.8～8.4倍，为MMP-8促进斑块破裂从而引起急性心肌梗死的发生提供佐证[14]。本研究得出急性心肌梗死组SBP、TG、TC、LDL-C显著高于对照组，HDL-C显著低于对照组（P＜0.05），高血压为冠心病的危险因素众所周知，而心肌梗死组TG和LDL-C显著升高和HDL-C显著降低，更进一步证实MMP-8对破坏斑块稳定性的意义，MMP-8和胆固醇含量相关，降低血脂将降低MMP-8水平，更加指出稳定斑块在急性心肌梗死治疗中的重要性，对急性心肌梗死的发病机制进行更深入研究从而使治疗更具有针对性[15]。MMP-8在急性心肌梗死中有重要的标记作用，与相关的生化指标之间存在密切关系，可作为区分急性心肌梗死与正常人群的标记物，有望与肌钙蛋白同样成为心肌损伤标志物[16]。MMP-8水平在人类心肌梗死后破裂斑块中增加，而急性期过后将下降，这些可排除陈旧性心肌梗死影响均为急性心肌梗死标志物的优势所在[17]。

表1 急性心肌梗死组与对照组一般临床资料和生化指标比较

表2 急性心肌梗死组与对照组MMP-8、cTnI差异比较

表3 不同狭窄程度冠脉病变组生化检测指标比较

冠状动脉介入治疗是冠心病和急性心肌梗死治疗领域内里程碑式的进步，冠状动脉病变严重程度直接影响到患者预后及治疗方式的选择。冠状动脉造影为评价病变严重程度的金标准，但存在有创性、造影剂摄入、易出现并发症等局限性，因而冠状动脉CT等无创方法迅速发展，对冠状动脉病变程度进行初步评估[18]。本研究发现急性心肌梗死患者三支病变组MMP-8水平显著高于双支病变组，双支病变组MMP-8水平显著高于单支病变组，随着冠状动脉病变严重程度的增加，MMP-8水平增加，差异有统计学意义，提示MMP-8水平可对冠状动脉病变程度起到评价作用，MMP-8有望成为评价冠状动脉严重程度的有效指标，与国外相关报道相一致[19,20]。外周血MMP-8监测相较于冠状动脉介入治疗具有更加安全、损伤小、危险性低、费用低廉、操作方便等优点，可予以初步评估冠状动脉病变严重程度，进行早期风险评估，对改善预后大有裨益。

斑块破裂引起的冠状动脉永久性或间歇性的阻塞是急性心肌梗死的主要特征，稳定斑块是心肌梗死急性期治疗的主要策略。MMP-8有望成为干预斑块稳定性药物的作用靶点，在急性心肌梗死患者中起到早期预防、减少急性心肌梗死发生率及针对性治疗等作用[21]。

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本文编辑：王娟，田国祥

Study on the correlation between matrix metalloproteinase - 8 and acute myocardial infarction and coronary artery disease

He Miao*, Zhang Wei, Xiu Mingwen, Gao Fei, Bian Yuyao.*Department of Emergency, CNPC Central Hospital, Langfang 065000, China.

He Miao, Email: xiangbin.beijing@163.com

Objective To investigate the clinical value of matrix metalloproteinases-8 (MMP-8) in acute myocardial infarction (AMI) and coronary artery disease evaluation. Methods A total of 66 AMI patients were included as AMI group. And 44 healthy subject were enrolled as control group. The differences of blood pressure, triglyceride, total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, low density lipoprotein cholesterol and body mass index were compared between the two groups. The differences of MMP-8 and troponin I between the two groups were compared. According to the results of coronary angiography, the patients were divided into single vessel disease, double-vessel disease and three-vessel disease group. The differences of MMP-8, troponin I, triglyceride and cholesterol were compared between the two groups. Results The levels of systolic blood pressure, triglycerides, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol in AMI group were significantly higher, and the level of high density lipoprotein cholesterol was significantly lower compared with control group (P<0.05). There was no significant difference in diastolic blood pressure, body mass index, creatinine and fasting blood sugar between the two groups (P>0.05). In AMI group, MMP-8（29.85±9.43 vs. 3.28±2.55）ng/ml and troponin I（4.02±3.38 vs. 0.08±0.067）ug/l were significantly higher than control group (P<0.05). MMP-8 was positively correlated with troponin I (r=0.739, P<0.01). There was no significant difference in troponin, triglyceride, cholesterol and fasting blood glucose among the three groups. Conclusion MMP-8 might be an effective biomarker in identification of AMI and evaluating the severity of coronary artery stenosis.

Coronary Heart Disease; Acute Myocardial Infarction; Matrix Metalloproteinases-8

R541.4

A

1674-4055(2017)07-0807-03

河北省廊坊市科学技术支撑计划项目(2016013024)

1065000 廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院急诊科;2065000 廊坊,中国石油天然气集团公司中心医院重症医学科

何淼,E-mail:xiangxin.beijing@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.10