贝尼地平对高血压患者的肾脏保护效果的Meta分析

王玲，袁伟杰

• 循证理论与实践 •

贝尼地平对高血压患者的肾脏保护效果的Meta分析

王玲1，袁伟杰1

目的 系统评价三亚型钙通道阻滞剂（CCB）贝尼地平对高血压患者肾脏保护效益，以为临床应用提供循证证据支持。方法 计算机系统性检索PubMed、Ovid-Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库和中国科技期刊全文数据库（CSJD）等电子数据库，纳入贝尼地平对高血压患者肾脏保护效益的随机对照试验、半随机对照试验或临床对照试验。采用Cochrane Handbook 5.0.1推荐的工具对纳入研究的偏倚风险进行评估，并采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果 最终纳入10项随机对照临床试验，包括931例患者。贝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血浆醛固酮水平方面优于其他CCB类药物[尿蛋白：SMD=2.00，95%CI：1.23～2.77，P＜0.001；尿蛋白/肌酐比值：MD=457.00，95%CI：251.15～662.85，P＜0.001；血浆醛固酮水平：MD=20.80，95%CI：18.53～23.07，P＜0.001]；在改善肌酐清除率、肾小球滤过率、收缩压和舒张压的降低等方面，与其他降压药物无显著差异。结论 贝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血浆醛固酮水平方面优于其他CCB，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）类药物无显著差异，具有较好的肾脏保护作用。

贝尼地平；钙通道阻滞剂；高血压；慢性肾脏病

高血压与肾脏疾病间存在重要交互影响[1]。首先，持久的高血压可造成肾脏损害，引起肾小动脉硬化、肾功能减退甚至肾功能衰竭等一系列病理结构及功能改变，称为高血压性肾病；其次，肾脏疾病亦是引发继发性高血压的第一病因，80%～90%的终末期肾脏病患者伴有高血压[2]，肾小球肾炎患者的高血压发生率则常超过60%[3]。因此，无论是高血压患者的肾脏保护，或慢性肾脏疾病患者的高血压管理，均是临床医师关注的焦点之一。

钙通道阻滞剂（CCB）是一类广泛应用于临床的降压药物，根据药物核心分子结构及对不同钙通道亚型（主要为L、T、N型钙通道）的阻滞作用可进一步分类[4]。尽管CCB较其他降压药物存在严重副反应较少的优势，但在肾脏保护作用上因可能造成蛋白尿增加具有一定争议。随着对CCB药物作用机理研究的深入，2012年KDIGO指南[5,6]明确阐述了这一现象的原因，并指出CCB对肾脏的影响不可一概而论：根据阻滞钙通道类型来区分的不同亚型CCB对肾脏保护作用亦有显著差别。如对T型钙通道阻滞可同时扩张出、入球小动脉，减轻肾小球囊内压力，降低蛋白尿水平，而对L型钙通道阻滞则与之相反[4]。因此，选择性L-型或L-型阻滞为主的CCB如硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平等，主要扩张肾脏入球小动脉，可造成肾小球囊内压增加，长期情况下可能进一步造成肾小球内高血压及继发的肾脏损害。多通道阻滞的CCB，则更好地避免了这一负面影响，更均衡扩张肾小球出、入球小动脉，因此不升高肾小球囊内压，可减少尿蛋白排泄，延缓肾功能损害进展[7]。

贝尼地平是一类L/T/N三通道阻滞CCB[4]，本文拟探讨多通道阻滞的CCB对肾脏的保护作用，全面收集贝尼地平相关的随机对照临床试验（RCT）、半随机对照临床试验（Quasi-RCT）和临床对照研究的数据，采用Meta分析的方法，比较贝尼地平与其他降压药如利尿剂、β受体拮抗剂、其他CCB、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等对肾脏保护作用，为其临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCT、Quasi-RCT和临床对照试验，无论是否实施隐蔽分组或盲法，语种限制为中文、英语或日语；

1.1.2 研究对象 纳入高血压患者（收缩压/舒张压≥130/80 mmHg）（1 mmHg=0.133kPa），伴或不伴有肾脏损害，研究指标包括肾脏功能的评估；排除：①年龄≤20岁或≥80岁的患者；②接受透析治疗或其他形式的替代治疗的患者；③有严重心力衰竭、心肌梗死、心绞痛史患者；④肾血管性高血压或内分泌性高血压患者；⑤出现严重糖尿病及所导致严重糖尿病并发症的患者。

1.1.3 干预措施 贝尼地平 vs. 安慰剂；贝尼地平vs. 其他阳性抗高血压药物包括利尿剂、β受体拮抗剂、CCB、ACEI和ARB等。不限制贝尼地平是否单独使用或与其他药物联合使用，试验组和对照组的基础治疗在两组之间一致或可比。不限制药物的剂量和疗程等。

1.1.4 结局指标 主要指标：①肾脏相关指标：肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（Scr）、肾小球滤过率（GFR）、尿蛋白、尿白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、尿白蛋白/肌酐比值（ACR）、尿β2微球蛋白；②代谢指标：血浆醛固酮水平、血浆肾素活性。次要指标：①血压指标：收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。

1.2 数据检索、收集及偏倚风险评估

1.2.1 数据检索 检索PubMed（1966年至2015年 4月30日）、Ovid-Embase（1980年至2015年4月30日）、The Cochrane Library（1989年至2015年4月30日）、中国生物医学文献数据库（CBM，1978年至2015年4月30日）、中国期刊全文数据库（CJFD，1994年至2015年4月30日）、万方数据库（1949年至2015年4月30日）及中国科技期刊全文数据库（CSJD，1989年至2015年4月30日）数据库。随机部分的检索策略基于Cochrane Handbook 5.3推荐的高敏感度策略，采用自由词和主题词相结合的检索途径。

1.2.2 数据收集 根据事先设计好的资料提取表格，提取以下信息：①研究特征，包括发表时间、期刊级别（SCI、Medline、CSCD，其他）、国家、研究设计类型、研究阶段；②患者特征，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、患高血压时间、血压值、尿蛋白值、血清肌酐水平、合并症（如糖尿病）；③干预措施，实验组和对照组所使用的药物、剂量、疗程等；④结局指标包括Ccr、Scr、GFR、尿蛋白、尿白蛋白、尿蛋白/肌酐比值、ACR、尿β2微球蛋白、血浆醛固酮水平、血浆肾素活性、SBP和DBP等。

1.2.3 偏倚风险评估 根据Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具，对纳入研究的质量进行评价。偏倚风险评价的条目[8]：①随机序列的产生方法（选择偏倚）；②是否实施隐蔽分组（选择偏倚）；③对受试者和研究人员实施盲法（实施偏倚）；④对结果测量者实施盲法（测量偏倚）；⑤结果数据的完整性（失访偏倚）；⑥是否存在选择性报告（选择性报告偏倚）；⑦其他偏倚。7个条目的评估结果最终以“是”、“否”和“不确定”表示，其中“是”代表低风险偏倚，“否”代表高风险偏倚，“不确定”代表不确定风险偏倚。

上述文献筛选、数据提取和偏倚风险评估过程由2名合格研究人员独立进行，遇到不一致的意见商议解决或通过第三方裁定。

1.3 统计分析 采用Stata 12.0软件进行Meta分析。二分类变量[9]的合并效应量采用RR值及可信区间（95%CI），连续性变量的合并效应量采用均数差（MD）及95%CI。若同一测量指标采用的计量单位不一致且无法进行转换，采用标准均数差（SMD）作为合并效应量并计算其95%的CI[10]。P ＜0.05认为有统计学差异。合并统计量的检验采用u检验，α=0.05。

1.3.1 异质性检验 采用χ2检验对纳入研究进行异质性分析，P＞0.10为无统计学异质性，P ＜0.10为有统计学异质性，采用I2对异质性的大小行定量分析，I2＜25%低度异质性，25%＜I2＜50%为中度异质性，I2≥50%为高度异质性[8]。

当无统计学异质性或存在中低统计学异质性时，采用固定效应模型进行Meta分析；当存在高度统计学异质性时，则分析导致异质性的原因，根据导致异质性的原因进行亚组分析。如果仍然存在不能解释的异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。

1.3.2 敏感性分析 当研究指标结果受下列因素影响时，需做敏感性分析：①采用随机效应模型或固定效应模型时，研究结果相差很大，甚至逆转；②有失访人员，且失访人数对合并研究结果产生很大的影响。③排除未实施隐蔽分组或盲法的RCT，以确定低质量研究对合并结果的影响。

1.3.3 亚组分析 拟根据不同的研究类型（RCT vs. Quasi-RCT）、伴有或不伴有慢性肾脏病（CKD）、按照不同的对照药物大类（贝尼地平以外的其他CCBs类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）进行亚组分析[11-17]。

1.3.4 丢失数据处理 拟联系作者来获取有关信息，并对丢失数据是否影响研究质量进行敏感性分析。本研究按照国际上推荐的PRISMA条目[13]进行规范报告。

2 结果

2.1 入选研究及患者的基本特征 本研究共初检363篇文献，经逐层筛选后纳入10项RCT[11,14-20]，包括931例患者。文献筛选流程详见图1。纳入的10项RCT研究中，5项来自中国，5项[11,14,17,18]来自日本。5项研究[11,13,17]比较的是贝尼地平与其他CCBs类药物的疗效，5项研究[14-16]比较的是贝尼地平与RAASi类药物的疗效。9项研究[11,14-17,19]纳入患者为高血压合并不同程度的慢性肾脏疾病，仅1项纳入单纯高血压患者。此外，2项研究[11]所纳入的患者还合并糖尿病，具体特征见表1。

对入选研究进行评分的结果显示，仅1项研究[17]报告采用随机数字表产生随机序列号，2项研究[17]对医生和患者实施盲法，其余研究均不清楚其具体的随机、隐蔽分组的方法等，见表2。

2.2 贝尼地平与其他高血压药物的总体对照分析在血压控制方面，10项RCT[11,14-17,19]随机效应模型的Meta分析结果显示：在高血压伴/不伴有慢性肾脏疾病的患者中，贝尼地平降压的有效性与其他高血压药物无显著差异[SBP：Benidipine vs. CCBs MD=0.76，95%CI（-1.92，3.44），P=0.577，I2=86.2%，Benidipine vs. RAASiMD=-1.84，95%CI （-3.84，-0.20），P=0.028，I2=19.2%，Overall MD=-0.56，95%CI（-2.12，0.99），P=0.477，I2=73.9%（图2）；DBP：MD=0.61，95%CI （-0.30，1.52），P=0.189，I2=42.1%（表3）]。

框1 PubMed检索策略

图1 文献筛选流程及结果

在肾脏保护方面，针对肾功能指标进行总体分析的结果显示，贝尼地平与其他高血压药物相比差异均无统计学意义。其中，主要评估指标包括Ccr[MD=2.32，95%CI（-2.92，7.56），P=0.386，I2=0（表3）]、Scr[MD=3.16，95%CI（-1.78，8.09），P=0.210，I2=79.2%（图3）]、GFR[MD=0.41，95%CI（-1.35，2.18），P=0.645，I2=90.1%（表3）]、尿蛋白[UP，SMD=0.44，95%CI（-0.27，1.15），P=0.224，I2=87.2%（图4）]、尿蛋白/肌酐比值[MD=226.18， 95%CI（-201.40，653.45），P=0.300，I2=94.1%（图5）]及ACR[MD=-6.69，95%CI（-16.63，2.96），P=0.174，I2=0（表3）]。

2.3 贝尼地平与其他CCB类药物的亚组对照分析 在血压控制方面，贝尼地平与其他CCB类药物的对照分析结果与总体分析结果一致：在高血压合并慢性肾脏疾病的患者中，贝尼地平降压的有效性与其他CCB类药物无显著差异[SBP：MD=0.76，95%CI（-1.92，3.44），P=0.577，I2=86.2%（图2）；DBP：MD=0.66，95%CI（-1.24，2.57），P=0.494，I2=67.9%（表3）]。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

在肾脏保护方面，多项研究的Meta亚组分析结果显示，贝尼地平对多项肾功能指标的调控均较其他CCB类药物体现出显著的优越性，具体包括：贝尼地平较其他CCB类药物显著降低患者尿蛋白水平[SMD=2.00，95%CI（1.23，2.77），P＜0.001，I2=NA（图4）]；贝尼地平显著降低患者尿蛋白/肌酐水平[MD=457.00，95%CI（251.15，662.85），P＜0.001，I2=NA（图5）]；贝尼地平显著降低患者Scr水平[MD=-0.05，95%CI（-0.07，-0.03），P ＜0.001，I2=NA（图3）]。

仅一项研究[11]对患者的血浆醛固酮水平及血浆肾素活性进行了评估，结果显示，贝尼地平在降低高血压合并慢性肾脏疾病患者血浆醛固酮水平方面，显著优于其他CCB类药物，差异有统计学意义[MD=20.80，95%CI（18.53，23.07），P=0.000，I2=NA（图6）]；对于血浆肾素活性的影响则与其他CCB类药物无显著统计学差异[MD=0.01，95%CI（-0.08，0.10），P=0.836，I2=NA（表3）]。

图2 贝尼地平与其他阳性降压药物比较对高血压患者SBP降低的Meta分析

图3 贝尼地平与其他阳性降压药物比较对高血压患者Scr降低的Meta分析

图4 贝尼地平与其他阳性降压药物比较对高血压患者尿蛋白降低的Meta分析

表3 贝尼地平与其他阳性降压药物其余指标比较的Meta分析

在其他肾功能指标如Ccr水平[MD=8.10，95%CI（-5.43, 21.63），P=0.241，I2=NA（表3）]、GFR水平[MD=1.14，95%CI（-1.01，3.30），P=0.299，I2=40.6%（表3）]、ACR比值[MD=-7.00，95%CI（-16.66，2.66），P=0.156，I2=NA（表3）]的影响，贝尼地平则与其他CCB类药物无显著差异。尽管在ACR比值降低上贝尼地平仍体现出较好趋势，但差异均无统计学意义。

2.4 贝尼地平与RAASi类药物的亚组对照分析 在血压控制方面，对贝尼地平与RAASi类药物进行对照分析及进一步敏感性分析的结果显示：在高血压合并慢性肾脏疾病的患者中，贝尼地平降低SBP的有效性与RAASi类药物相比，差异有统计学意义，[SBP：MD=-1.84，95%CI（-3.84，-0.20），P=0.028，I2=19.2%（图2）]；降低DBP的有效性与RAASi类药物无显著差异[DBP：MD=0.27，95%CI（-0.70，1.23），P=0.588，I2=0（表3）]。

图5 贝尼地平与其他阳性降压药物比较对高血压患者尿蛋白/肌酐比值降低的Meta分析

图6 贝尼地平与其他阳性降压药物比较对高血压患者降低血浆醛固酮水平的Meta分析

RAASi类药物的一大临床优势为具有降压之外的肾脏保护作用，因此，多数指南均优先推荐RAASi类药物应用于伴有微量白蛋白尿的高血压患者[18]。然而针对贝尼地平与RAASi类药物的亚组分析显示，贝尼地平在各肾脏保护评估指标的作用上与RAASi类药物无显著差异，Ccr水平[MD=1.30，95%CI（-4.38, 6.98），P=0.654， I2=0（表3）]、Scr水平[MD=1.30，95%CI （-4.01，6.61），P=0.495，I2=86.1%（图3）]、GFR水平[MD=-0.65，95%CI（-3.39，2.10），P=0.645，I2=77.4%（表3）]、尿蛋白水平[SMD=0.01，95%CI（-0.25，0.27），P=0.955，I2=0（图4）]、尿白蛋白水平[SMD=0.56，95%CI （-0.38，1.50），P=0.243，I2=95.2%（表3）]、尿蛋白/肌酐比值[MD=20.00，95%CI（-11.51，51.51），P=0.214，I2=NA（图5）]或ACR比值[MD=68.40，95%CI（-80.91，217.71），P=0.369，I2=NA（表3）]差异均无统计学意义。

仅1项研究对患者的尿β 2-MG水平进行了评估，结果与其他指标一致，在降低高血压合并慢性肾脏疾病患者尿β 2-MG水平方面，贝尼地平与RAASi类药物疗效无显著差异[MD=6.00，95%CI （-3.65，15.65），P=0.223，I2=NA（表3）]。

敏感性分析：由于研究[18]纳入的研究对象仅为单纯高血压患者，故将其剔除后对SBP、DBP、Scr、尿白蛋白、尿蛋白的降低以及GFR和Ccr的升高等指标进行敏感性分析，随机效应模型Meta分析结果显示：仅在SBP的降低方面，贝尼地平对比RAASi类药物的结果发生逆转，差异由有统计学意义变为无统计学意义[MD=-1.37，95%CI（-3.56，0.81），P=0.218，I2=35.2%]（表4）。在其他指标，如DBP、GFR、Scr、尿白蛋白水平，尿蛋白水平的降低及CCr水平方面，贝尼地平对比RAASi类药物的结果均未发生逆转（表4）。

3 讨论

既往认为降压同时还具有肾脏保护作用的药物主要包括RAASi和CCB类药物[6]。其中，RAASi类药物尤其是ACEI对于肾脏保护的作用较为确切，但CCB类药物的作用存在争议。一方面，CCB类药物具有血压非依赖性的肾脏保护作用，包括减少肾脏肥大、减少自由基形成、增加一氧化氮生成、降低参与肾脏的代谢活性及改善尿毒症性肾钙质沉着等；另一方面，亦有观点认为经典的CCB类药物如硝苯地平等主要扩张肾脏入球小动脉，可造成肾小球滤过率增高及肾脏血流加速，长期情况下可能进一步造成肾小球高血压及继发的肾脏损害[2]。

2007及2010年Hayashi等研究指出，不同CCB类药物对肾脏出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型[21,22]。根据电生理特性的不同，钙离子通道可分为5种亚型，其中L、T 和N三种亚型的研究较多，而P/Q和R亚型研究相对较少。在肾小球出、入球小动脉壁上，L型Ca2+通道主要分布于入球小动脉壁，而T、N型通道则在入、出球小动脉壁上均有分布。

与经典选择性L-型钙通道阻滞剂如硝苯地平、地尔硫卓和氨氯地平不同，贝尼地平对3种钙通道（L、N和T型）都具有较高的结合率[23]，能均衡扩张出、入球小动脉，不导致肾小球内“三高”，具有肾脏保护作用[14,18,23]，但上述结论还缺乏大样本的循证医学的证据。

本研究基于纳入的国内外10项RCT研究，系统评估了贝尼地平对高血压患者的肾脏保护效果，Meta分析结果显示，贝尼地平在降低患者的尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值、血浆醛固酮水平及控制Scr水平方面显著优于其他CCB类药物。除此之外，贝尼地平在提高患者的肌酐清除率和肾小球滤过率、降低尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白方面，与其他CCB类药物疗效类似，且贝尼地平亦均显示出其可能的优势趋势。因此，本研究的结果证实，贝尼地平对高血压患者的保护肾脏比其他CCB类药物更为有益。

即使与肾脏保护作用确切且普遍认为具有优势的RAASi类药物相比，贝尼地平在各项肾功能指标的控制上均可达到类似效应。在达到降低目标血压的同时，贝尼地平对于各项肾脏指标如肌酐清除率和肾小球滤过率的提高，尿白蛋白、尿白蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白的降低方面均与RAASi类药物无显著差别。因此，关于CCB类药物对肾脏作用的传统观念或应随着对CCB类药物不同钙通道阻滞作用的认识和细分有所改变。

本研究亦具有一定的局限性。在纳入研究的偏倚风险评估方面，仅1项研究[7]报告了的具体的随机方法（随机数字表），其余研究均未报告具体的随机方法及是否实施隐蔽分组；在盲法的应用方面，仅2项研究[17]报告对临床医生采用盲法，其余研究均未对此进行相关描述和说明。因此，不排除存在实施偏倚的可能性。其他局限性还包括：①未联系原作者对研究的随机方法等信息进行核实；②限于纳入研究的数量，仅根据高血压药物大类进行亚组分析，未能根据具体的药物进行亚组分析，可能导致一定程度的异质性。

综上所述，当前证据显示贝尼地平在降低尿蛋白、尿蛋白/肌酐比值和血浆醛固酮水平方面显著优于其他CCB类药物；在提高肌酐清除率和肾小球滤过率，降低尿白蛋白/肌酐比值方面，贝尼地平与其他CCB类药物作用效果相似。在提高肌酐清除率和GFR、降低尿蛋白/肌酐比值和尿β2微球蛋白等多个方面，贝尼地平与RAASi类药物的作用类似，无显著统计学差异。但限于当前纳入研究的质量、数量及测量指标单位的不一致性等问题，今后研究应更加关注研究质量的提高和改善、加强测量单位的一致性等方面，而且仍需进一步开展贝尼地平与其他降压药物的RCT以进一步验证其有效性和安全性。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Renal protection effects of benidipine in patients with hypertension: meta-analysis

WANG Ling*, YUAN Weijie.*Department of Nephrology, First People 's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China. Corresponding author: YUAN Wei-jie, E-mail: ywj4169@163.com

Objective The meta-analysis was conducted to systematically review the efficacy of benidipine (an L-, N- and T-type calcium channel blocker，CCB) in the treatment of hypertension combined with chronic kidney disease and to provide references for clinical selection. Methods PubMed, Ovid-EMbase, the Cochrane Library, CBM, CJFD, CNKI, WanFang Data and CSJD were systemically searched up to collect randomized controlled trials (RCTs), Quasi-RCTs, or clinical controlled trials (CCTs) on benidipine in the treatment of hypertension combined with chronic kidney disease. The risk of bias was evaluated by Cochrane collaboration’s tool. Then meta-analysis was performed using Stata 12.0. Results Ten RCTs were finally included involving 931 patients. The results of meta-analysis indicated that benidipine was better than other CCBs in decreasing proteinuria, urinary protein to creatinine ratio and plasma aldosterone concentration [Proteinuria: SMD=2.00, 95%CI：1.23～2.77, P=0.000; Urinary Protein to Creatinine Ratio: MD=457.00, 95%CI：251.15～662.85, P=0.000; Plasma Aldosterone Concentration: MD=20.80, 95%CI：18.53～23.07, P=0.000]. However, there was no significant difference between two groups in improving the creatinine clearance, GFR, decreasing systolic and diastolic blood pressure, etc. Conclusion In respects of decreasing proteinuria, urinary protein/creatinine ratio and plasma aldosterone level, benidipine was significantly better than other CCBs and comparable to RAASi-type drugs, which demonstrated a positive role of benidipine in kidney protection.

Benidipine; Calcium channel blockers; Hypertension; Chronic Kidney Disease

R544.1

A

1674-4055(2017)07-0772-07

1200080 上海,上海交通大学附属第一人民医院肾内科

袁伟杰,Email: ywj4169@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.02