马来酸噻吗洛尔滴眼液联合强脉冲光治疗婴幼儿表浅血管瘤的疗效观察

夏学颖??孙赛??张碧芳??李丽燕??陈容容??姜金豆??何伟??胡葵葵

[摘要] 目的 觀察马来酸噻吗洛尔滴眼液联合强脉冲光（intense pulsed light，IPL）治疗婴幼儿血管瘤临床疗效，对比单纯外用噻吗洛尔滴眼液治疗婴幼儿表浅血管瘤的疗效差别。 方法 选取2013年5月～2014年5月治疗的婴幼儿血管瘤患儿180例，根据家长意愿，分为联合治疗组（n=80）和对照组（n=100），联合治疗组在予以噻吗洛尔滴眼液治疗的同时，每月1次强脉冲光治疗；对照组单纯予以噻吗洛尔滴眼液治疗。两组患儿均每个月来院复诊，以照片的方式记录瘤体治疗情况。按治疗效果评定，统计有效率和治愈率。应用SPSS13.0统计软件进行数据处理和分析，分类变量采取χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。评价临床效果。 结果 马来酸噻吗洛尔滴眼液联合强脉冲光治疗效果优于单纯马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗，血管瘤吸收快，治疗时间短，在相同的时间内临床治愈率高，组间差异具有统计学意义。 结论 马来酸噻吗洛尔滴眼液联合强脉冲光治疗婴幼儿表浅血管瘤效果明显优于单纯外用马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗，安全性高，简单易行，不良反应发生率低。

[关键词] 婴幼儿血管瘤；马来酸噻吗洛尔滴眼液；强脉冲光；联合治疗

[中图分类号] R739.5 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）12-28-05

Observation of curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light in treatment of infants with superficial hemangioma

XIA Xueying SUN Sai ZHANG Bifang LI Liyan CHEN Rongrong JIANG Jindou HE Wei HU Kuikui

Department of Plastic Surgery， Guangdong Women and Child Hospital， Guangdong， Guangzhou 510010， China

[Abstract] Objective To observe clinical curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light （IPL） in treatment of infants with superficial hemangioma and to compare the difference in curative effects of it and simple external application of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light in treatment of infants with superficial hemangioma. Methods 180 infants with superficial hemangioma who were treated in May 213 to May 2014 were selected. According to willing of parents， they were divided into the combined treatment group （n=80） and the control group （n=100）. The combined treatment group was treated by timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light for once every month. The control group was simply given timolol maleate eye drops. Infants in two groups all had return visit for every month and their r treatment for tumor as recorded by pictures. According to treatment effect， effective rate and cure rate were stated. Data processing and analysis were given by SPSS13.0 statistics software. Categorical variables were given chi-squared test and P<0.05 was the standard for statistical significance. Clinical curative effects were evaluated. Results Curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light was superior to that of simple application of timolol maleate eye drops. Hemangioma absorbed quickly and the treatment time was short. And clinical cure rate in the same time was higher. Differences between two groups were statistically significant. Conclusion Curative effect of timolol maleate eye drops combined with intense pulsed light is superior to that of simple application of timolol maleate eye drops. It had high safety and it is easy to operate. In addition， it has low incidence of adverse reactions.

[Key words] Infants with superficial hemangioma； Timolol maleate eye drops； Intense pulsed light； Combined treatment

婴幼儿血管瘤是婴幼儿期最常见的良性肿瘤，发病率高。60%以上发生于面部和头颈部[1]。虽

然婴幼儿血管瘤具有自行消退的特点，但能否自行消退、消退到何种程度仍无法判断。自行消退的过程漫长，加之婴幼儿血管瘤好发于头面颈部，外观畸形对患儿及家长造成较大的心理压力[2]。婴幼儿血管瘤的治疗已经由过去的等待观察逐渐演变为目前的早期积极干预治疗。自2013年5月～2014年5月，我们采用马来酸噻吗洛尔滴眼液联合IPL治疗婴幼儿表浅血管瘤，与单独外用马来酸噻吗洛尔滴眼液进行对比观察，比较血管瘤吸收消退时间及速度之间临床疗效的差别。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年5月～2014年5月，从就诊于广东省妇幼保健院医学美容科门诊的1862例婴幼儿血管瘤患者中筛选病例。共收集180例婴幼儿浅表血管瘤患者，男60例，女120例。根据家长意愿，分为联合治疗组和对照组。使用马来酸噻吗洛尔滴眼液（Timolol Maleate Eye Drops，5mL：25mg，0.5%浓度，山东鲁抗辰欣药业有限公司，H37022028）进行治疗，用药前告知患儿家属马来酸噻吗洛尔治疗血管瘤目前为超处方药，并详细告知用药方法，以及可能出现的不良反应等，家属表示理解并愿意签署知情同意书后，方可给予用药。严格按照制定的治疗方法进行治疗及定期随诊。

入选标准：根据中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组最新指南[3]，按照病灶深浅，血管瘤可以分为浅表性、深部性、混合型和微增生性血管瘤。本研究纳入浅表性和微增生性血管瘤，并且未进行其他任何治疗。同时排除以下情况：心电图显示心动过缓或窦房传导阻滞者，心彩超显示心衰或心脏严重畸形者，有哮喘或哮喘家族史者。

1.2 方法

IPL治疗：采用武汉奇致激光公司生产的Queen型IPL系统，波长范围560～1200nm，光斑为长方形，积0.8cm×3.4cm，使用三脉冲治疗，能量28～35J/cm2。术前照相，患儿取合适体位，充分显露治疗区域，涂偶合剂，IPL光头需与瘤体组织充分贴合，逐个光斑进行照射，一般首次能量选择28 J/cm2，以后每次能量增加2J/cm2，如果出现水疱，则下次治疗需要降低能量。治疗终点为皮损颜色变暗，每次治疗间隔时间为28 ～ 30d，一般需要治疗1～4次。治疗后常规冰敷30min。

使用方法：将马来酸噻吗洛尔滴眼液直接滴至患处，日用保鲜膜覆盖于瘤体表面，每日用药3次，作用时间30min。用药时避免用力摩擦瘤体表面，以防止溃破、出血而导致治疗中止。每次用药后观察瘤体表面变化，是否有红肿、皮疹、渗出等改变，每日观察患儿神志、心率、呼吸、胃纳情况，并详细记录。

随诊方法：联合治疗组及对照组均用图像采集工具（佳能Canon Ixus300 HS相机）多角度记录患儿瘤体变化，注意观察瘤体体积、颜色/表面张力和范围变化并记录。每月复诊1次，每次详细记录患儿瘤体变化情况，并做清晰的图像采集。

停药指征：门诊复诊时根据瘤体消退情况决定是否停药，瘤体出现破溃、出血、感染须终止治疗，瘤体外观完全消退，可停药。瘤体继续增生根据情况决定改用其他治疗方法。

1.3 评价标准

用药后1个月进行第1次隨访，并做评估，总疗程为6个月。6个月后评定治疗效果，由2名具有多年血管瘤治疗临床经验的医师制定治疗效果等级评定标准[4]：Ⅰ级，继续增生（病灶可见增生表现；Ⅱ级，稳定（病灶无明显变化）；Ⅲ级，瘤体较前明显消退，体积缩小、颜色变浅、质地软化、表面张力下降；Ⅳ级，瘤体外观完全消失或仅残留少许病变。用治愈率和有效率来评估：治愈率，治疗效果达到Ⅳ级病例数占同组病例数百分比；有效率，治疗效果达到Ⅲ级及以上病例数占同组病例数百分比。

1.4 统计学分析

采用SPSS13.0统计软件进行数据处理和分析，计数资料采用频数表示，分类变量采取χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

联合治疗组和对照组的年龄、瘤体部位、瘤体面积和厚度差异均无统计学意义（P>0.05）。联合治疗组中80例患儿IPL治疗术后瘤体出现萎缩变暗的改变，结合外用噻吗洛尔滴眼液治疗后改变更加明显。IPL治疗1～4次，平均2.6次。对照组中瘤体治疗1周左右开始起效，主要是颜色加深或变淡，然后瘤体变软、缩小。6个月随访，治疗组80例，有效率92.5%，治愈率28.8%；对照组100例，有效率57%，治愈率11%。联合治疗组有效率及治愈率均高于对照组，差异有统计学意义。对于6个月以上的患儿，血管瘤增殖缓慢，进入晚期增殖期，单纯外用噻吗洛尔滴眼液后部分临床改变并不明显。血管瘤萎缩吸收速度，联合治疗组优于对照组，且病程持续时间短（表1～3）。 联合治疗在不同年龄段的效果皆优于对照组治疗，差异有统计学意义（P<0.05） 。

2.2 两组不良反应比较

联合治疗组与对照组中病例在随访过程中均未见低血压、心动过缓、心功能不全、气急、睡眠改变等药物不良反应。联合治疗组有5例患儿瘤体周围出现米粒样大小水疱，1～2周内自行消褪；色素沉着2例；停用IPL 3月后逐渐恢复；1例患儿出现瘤体溃烂。所有病例均无瘢痕形成。对照组有2例患儿瘤体周围出现湿疹样反应，5例患儿出现瘤体溃烂。两组瘤体破溃位置均在皮肤皱褶处，可能与皮肤较为潮湿及摩擦相关。各种不良反应的发生率见表4，两组总的不良反应发生率无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

婴幼儿血管瘤的主要治疗方法包括药物治疗（外用或口服）、激光治疗和手术治疗，以往曾经使用的放射治疗、核素贴敷或注射治疗、冷冻治疗因后遗症多，疗效不可靠，已经逐渐被淘汰，代之以最新的药物治疗、硬化剂注射和激光治疗[2]。

血管瘤虽然治疗方法很多，但目前尚无一种方法能够治愈所有血管瘤患者。临床上必须根据患者的具体情况，包括血管瘤的类型及分期，结合各种方法的优缺点，选择合适的个性化治疗方案。针对初生的浅表性、微增生性血管瘤或消退期血管瘤，尽早外用药物治疗，以控制血管瘤的进一步发展，促进消退[5]。临床上常用的药物包括5%咪喹莫特乳膏、0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液。相比咪喹莫特乳膏，马来酸噻吗洛尔起效相对快，促进病灶颜色消退程度更高，不良反应更少，可作为治疗增殖期浅表性血管瘤的首选外用药物[6]。目前已有噻吗洛尔凝胶或乳膏外用的报道，相比水溶液，其渗透性较强，使用方便，经临床试用效果良好[7-8]。噻吗洛尔滴眼液不良反应轻微。

噻吗洛尔属非选择性 β 受体阻滞剂，目前其治疗血管瘤的作用机制尚不明确，可能通过三个方面的分子机制，包括促进血管收缩、抑制血管生成和诱导内皮细胞凋亡对血管瘤发挥效应[9]。大量临床研究表明，局涂噻吗洛尔溶液或凝胶，每天3次，每次外敷保鲜膜30min，对小且表浅型血管瘤十分有效，建议在增殖早期即予以治疗[10]。但单用噻吗洛尔治疗，连续用药时间相对较长，短期内效果改善有限，降低了家长依从性。其次，文献报道马来酸噻吗洛尔滴眼液主要作用于增生期血管瘤[4]，对于晚期增殖期或非增生期血管瘤，β 受体阻滞剂的作用减弱，难以取得理想的效果，本研究也证实了这一点。

光学治疗能够加速病变消退，缩小病变体积，促进溃疡愈合，减轻疼痛，并为后续治疗创造条件[11]。光学治疗具有其他有创治疗方法不能比拟的美容优势[12]，激光治疗操作过程简单，一般不受患儿年龄限制，可及早进行干预。由于受到激光穿透深度的限制，临床上激光治疗主要适用于早期、浅表、扁平血管瘤。IPL是一种由高功率光源产生的光经聚焦和初步滤光后形成，为连续、多波长、高能量密度的非相干性光[13]。增生期浅表血管瘤处于血管瘤发展的早期阶段，厚度薄，瘤体内的血管及血红蛋白的含量高，利用其对IPL的选择性吸收作用加快其由增生期进入消退期，以达到治疗的目的[14]。相比激光治疗，IPL操作简单，光斑大，对于面积较大、即使不配合的患儿也可短时间内完成。但IPL一般需多次治疗，杨斌等[15]认为一般需要5次以上治疗方可取得满意疗效。

本组病例中，联合治疗组有效率92.5%，治愈率28.8%；对照组100例，有效率57%，治愈率11%。治疗组有效率及治愈率均高于对照组，差异有统计学意义。联合治疗组中IPL治疗平均治疗2.6次，低于目前文献报道的单用IPL平均5次治疗，减少了治疗次数，缩短了治疗周期，降低了多次治疗可能带来的风险。由于光学治疗血管瘤的疗效与具体参数有关，能量和脉宽过大易导致水疱和皮肤色素减退以及瘢痕的产生。相比单纯IPL治疗，联合治疗可降低IPL的能量参数，降低了水疱、色沉及瘢痕产生的机率，减少了IPL治疗副反应。另外，对于晚期增殖期或非增生期血管瘤，β 受体阻滞剂的作用减弱，难以取得理想的效果[16-17]，在这个阶段IPL可能起到了主要治疗作用，这可能是联合治疗有效率及治愈率高于单纯外用噻吗洛尔滴眼液的原因之一。

本研究认为，马来酸噻吗洛尔滴眼液联合IPL治疗婴幼儿表浅血管瘤效果显著，治愈率高于单纯外用马来酸噻吗洛尔滴眼液。治疗无明显痛苦与副作用，可促使血管瘤更快更早地萎縮吸收，缩短消退时间，提高了家长依从性，值得临床参考。

[参考文献]

[1] Haggstrom AN， Lammer EJ， Schneider RA， et al. Patterns of infantile hemangiomas： new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development[J]. Pediatrics， 2006， 117（3）：698-703.

[2] 郑家伟，张凌. 婴幼儿血管瘤治疗理念与方法的转变[J]. 中华口腔医学研究杂志（电子版），2015， 9（2）：91-94.

[3] 中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组. 血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南（2016版）[J]. 组织工程与重建外科杂志， 2016，12（2）：63-97.

[4] 於林军，许嘉川，苏宝利，等.马来酸噻吗洛尔滴眼液治疗婴幼儿表浅血管瘤的临床研究[J].中华整形外科杂志，2015，31（6）：440-445.

[5] 夏学颖，刁友涛，孙赛，等.160例头部血管瘤临床治疗分析[J].中国医药科学，2016，6（24）：7-10.

[6] 胡丽，李昕，马刚，等.咪喹莫特与马来酸噻吗洛尔治疗浅表型婴幼儿血管瘤的比较[J].中国美容整形外科杂志， 2013， 24（10）：607-611.

[7] Fernandez-Ballesteros MD，Vera-Casano A，Escudero—Gomez J，et al.Infantile hemangioma of the eyelid treated with timolol gel[J].Actas Dermosifiliogr，2012，103（5）：444-446.

[8] Moehrle M， Schmidt VR cken M， et al.Topical timolol for small hemangiomas of infancy[J].Pediatr Dermatol，2013，30（2）：245-249.

[9] Lawley LP， Siegfried E， Todd JL. Propranolol treatment for hemangioma of infancy： risks and recommendations[J]. Pediatr Dermatol， 2009，26（5）：610-614.

[10] Oranje AP， Janmohamed SR， Madern GC， et al. Treatment of small superficial haemangioma with timolol 0.5% ophthalmic solution： a series of 20 cases[J]. Dermatology， 2011， 223（4）：330-334.

[11] Reddy KK， Blei F， Brauer JA， et al. Retrospective study of the treatment of infantile hemangiomas using a combination of propranolol and pulsed dye laser[J].Dermatol Surg，20 13， 39 （ 6）：923-933.

[12] Landthaler M.The laser in dermatology[J]. J Dtsch Dermatol Ges， 2012， 10（9）：605-606.

[13] Bitter PH.Noninvasive reuvenation of photodamaged skin using serial，full face intense pulsed light treatments[J].Dermatol Surg，2000，26（9）：835-842.

[14] 殷佳鵬 郭耐强 林菊丽，等.强脉冲光治疗增生期浅表草莓状血管瘤疗效观察[J].中华医学美学美容杂志，2010， 16（4）：224-226.

[15] 杨斌，晏洪波，吴宁，等.强脉冲光联合Q开关倍频Nd：YAG激光治疗婴幼儿血管瘤临床观察[J].中国美容医学，2011，20（8）：1274-1275.

[16] 王忠强， 王亚飞， 周家双.小剂量盐酸普萘洛尔联合平阳霉素治疗婴幼儿血管瘤的疗效观察[J].中国美容整形外科杂志，2015， 26（12）：739-742.

[17] Park KH， Jang YH，Chung HY， et al. Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma； Its Effectiveness and/or Adjunctive Pulsed Dye Laser -Single Center Experience of 102 cases in Korea[J]. J Dermatolog Treat， 2015， 26（4）：389-391.

（收稿日期：2017-05-11）