抗痴呆药的临床评价与联合用药优势的研究

陈建立

(北京市怀柔安佳医院精神科，北京 101408)



·综 述·

抗痴呆药的临床评价与联合用药优势的研究

陈建立*

(北京市怀柔安佳医院精神科，北京 101408)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.048

痴呆症是一组包括有记忆、认知、语言障碍，行为和人格改变的综合征(记忆和认知障碍、语言障碍、行为和人格改变中必须有1项突出)。老年时期发生的痴呆症称为阿尔茨海默病，该病已经成为老年人的主要死亡原因之一，患者通常在发病10年内死亡[1](诊断后患者平均生存期为4～8年)。目前，关于抗痴呆药的临床应用与联合用药优势的研究较多，现做一综述，以期为临床合理应用抗痴呆药提供参考。

1 抗痴呆药的分型及临床评价

目前，阿尔茨海默病、血管性痴呆症以及混合型痴呆症的发病机制尚不明晰，患者发病后，大脑神经元受损便极难恢复。其中，阿尔茨海默病是涉及多因素、多机制的综合病变，目前临床主要治疗方法包括胆碱能途径、给予兴奋性氨基酸拮抗剂、疾病修正性治疗、给予β-淀粉蛋白抑制、应用τ蛋白、抗炎治疗等。但由于与年龄密切相关的阿尔茨海默病患者的早期识别率极低、晚期治疗效果不佳、大多数药品价格昂贵，故影响了相关药物在临床的应用，迄今没有药品能够替代胆碱能神经元的丢失，因而不能阻止阿尔茨海默病的进展[2]。另有研究结果显示，除药物治疗外，还应重视此类患者的心理调节、智能训练、睡眠等诸多方面，给予综合康复治疗，才能取得较好的疗效，即要“标本兼治”，不仅有针对病因、发病机制的药物治疗(疗效缺乏大量有效证据)，还应包括对症治疗、心理、营养、照料、护理等诸多方面。同时，健康的生活方式应尽早开始(早、中期)。

1.1 胆碱酯酶抑制剂

大脑内乙酰胆碱的含量与记忆密切相关，人体认知和记忆能力减退的主要解剖基础为海马组织的萎缩，功能基础为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，胆碱能递质系统损伤，胆碱的运输、乙酰胆碱的合成和释放减少，胆碱能M受体与细胞膜胞浆面GTP效应蛋白的结合减少，神经元数目变少。因此，补充胆碱类药物能改善其记忆和思维能力。目前，乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、脑功能改善药成为治疗阿尔茨海默病的主流，可延迟乙酰胆碱的代谢与分解，延长突触后受体的兴奋[3]，主要包括利斯的明(艾斯能、卡巴拉汀)、多奈哌齐(安理申)、加兰他敏(强肌片)、石杉碱甲(哈伯因)、他克林(派可治)。该类药物主要是通过抑制胆碱酯酶减少乙酰胆碱的降解，改善神经元通路功能，但可引起剂量依赖性胆碱能效应，如幻觉、激惹、失眠、嗜睡、震颤、意识模糊、瞳孔缩小、视物模糊、出汗、尿失禁、肌肉痉挛、体质量减轻、心动过缓以及胃肠出血等，故应从小剂量用起，逐渐增加剂量。

1.1.1 利斯的明：该药能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度选择性，可增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，改善痴呆症患者的临床症状；能有效提高患者的认知功能、日常活动能力，并改善精神症状与评分[4]，可用于治疗轻、中、重度各期痴呆症患者。国内外研究结果显示，患者越早使用利斯的明，疗效越明显。一项包含17项研究的荟萃分析结果显示，利斯的明可以改善认知功能[5]。另有研究结果显示，利斯的明治疗合并有血管危险因素的痴呆症患者的疗效更明显，可以增加脑血流量，防止缺血损伤。目前，该药的推荐起始剂量为1次1.5 mg、1日2次，前4周为剂量调整期，依据患者耐受性确定耐受最高剂量，每剂量水平治疗至少应持续2周，最大剂量为1次6 mg、1日2次。维持期不需调整剂量，当随早、晚餐将整个胶囊吞服(与食物同服)。

1.1.2 多奈哌齐:该药对人体中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，对乙酰胆碱酯酶的选择性亲和作用比对丁酰胆碱酯酶的亲和作用强1 250倍，故无明显的外周胆碱能作用，不良反应较小；可抑制单胺氧化酶活性和金属螯合作用[6]。其用法与用量为1日5或10 mg、睡前顿服，可减少胃肠道不适症状，失眠患者则建议白天服用。大剂量可获得相对好的临床效果，如病情需要则建议最初4～6周给予1日5 mg、口服，然后加量至1日10 mg、口服。

1.1.3 加兰他敏：该药可与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱酯酶，在胆碱能高度不足的脑区，可与更多的乙酰胆碱酯酶结合，增加突触间隙乙酰胆碱的浓度，进而改善突触后神经元的功能。这种竞争性抑制机制可改善胆碱能功能缺陷严重的脑组织，但对胆碱能正常脑区的影响不明显，可促使患者的认知功能和自主能力伴随时间的推移而稳定增强[7]。该药可用于早期痴呆症患者，初始剂量为1次4 mg、1日2次；4周后增加至1次8 mg、1日2次，推荐剂量为1次8～12 mg、1日2次。

1.1.4 石杉碱甲:该药为胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂，脂溶性高，分子小，易透过血-脑脊液屏障，进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位，增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量，可有效地治疗中老年人记忆力减退和各种类型的痴呆症。其用法与用量为1次100～200 μg、1日2次。

1.2N-甲基天冬氨酸受体阻断剂

美金刚(易倍申)可以阻断谷氨酸浓度病理性升高所致的神经元损伤，延缓阿尔茨海默病患者认知能力的下降，降低病死率[8]。该药可用于中、重度痴呆症，对功能损害更为严重的阿尔茨海默病患者疗效更佳[9]。其初始剂量1日5 mg，每周增加5 mg，直至增加至1次10 mg、1日2次，但每日最大剂量为20 mg。为减少不良反应，在治疗的前3周应每周递增5 mg，逐渐达到维持量，具体方法为：第1周为1日5 mg(1/2片晨起服用)，第2周为1日10 mg(1次1/2片、1日2次)，第3周为1日15 mg(晨起1片，下午1/2片)，第4周开始以后服用推荐的维持量1日20 mg(1次1片、1日2次)。

1.3 脑神经元代谢治疗剂

1.3.1 脑细胞代谢赋活剂：该类药物具有五元环内酰胺类结构，为γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，口服吸收快，达峰时间短(1 h内)，可透过血-脑脊液屏障；可作用于大脑皮质，激活、保护和修复被损伤神经细胞或线粒体的形态[10]，促进大脑对磷脂和氨基酸的利用，增加大脑蛋白质合成，改善各种类型的脑缺氧和脑损伤，提高学习和记忆能力；可促进突触前膜对胆碱的再吸收，影响胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成；改善脑功能，促进脑代谢和增加ATP的产生，延迟脑退化，赋活脑代谢至正常水准[11]。常用药物包括吡拉西坦(脑复康)、茴拉西坦(三乐喜)、奥拉西坦、羟乙基路丁(维脑路通)等。其中，吡拉西坦的用法与用量为1次800～1 600 mg、1日3次、口服，连续4～8周为1个疗程；茴拉西坦为1次200 mg、1日3次、口服；奥拉西坦为1次800 mg、1日2～3次、口服；羟乙基路丁为1次300 mg、1日2～3次、口服。

1.3.2 脑血循环促进剂：主要包括胞磷胆碱钠、艾地苯醌、银杏叶提取物、尼麦角林、川芎嗪、桂利嗪、氟苯桂嗪。(1)胞磷胆碱钠为核苷衍生物，可改善脑组织代谢；其参与体内卵磷脂的生物合成，增强上行性网状结构激活系统的功能，降低脑血管阻力，可改善脑组织循环和代谢，增加脑血流量，促进大脑物质代谢或功能恢复，促进苏醒。一项涉及448例> 65岁阿尔茨海默病患者的回顾性多中心、对照研究将患者分为两组，单药治疗组197例患者应用乙酰胆碱酯酶抑制剂，联合治疗组251例患者应用乙酰胆碱抑制剂+胞磷胆碱，1日1 000 mg，评价两组患者测试基线(T0)、治疗后3个月(T1)和9个月(T2)认知功能评估的简易智能精神状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评分及不良反应。结果显示，联合治疗组患者在T0和T1之间的MMSE评分显著增加[(16.88±3.38)、(17.62±3.64)分，P=0]，T1和T2之间MMSE评分增加[(17.62±3.64)、(17.89±3.54)分，P=0][12]。表明胞磷胆碱钠可改善痴呆症患者认知功能，其用法与用量为1次200 mg、1日3次、口服。(2)艾地苯醌可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢及脑内葡萄糖利用率，增加脑内ATP产生，进而改善脑功能，成人1次30 mg、1日3次、餐后服用。(3)银杏叶提取物可清除氧自由基生成，抑制β-淀粉蛋白的细胞毒性及细胞脂质过氧化，从而预防心脑细胞老化和脂质过氧化对细胞膜的损伤[13]；可减轻脑、心肌缺血再灌注损伤，保护血管内皮细胞，拮抗血小板活化因子，促进或改善脑血液循环及脑细胞代谢，进而改善脑功能[14]。其用法与用量为1次80 mg、1日3次、口服。(4)尼麦角林、川芎嗪等可扩张脑血管，增加脑血流量和脑组织的氧含量。其中，尼麦角林的用法与用量为1次 5～10 mg、1日 3 次、口服；川穹嗪1次50～100 mg、1日3次、口服，连续1个月为1个疗程。(5)钙通道阻滞剂尼莫地平可对抗抑郁症，改善老年抑郁和痴呆者的意识和记忆功能，对老年性抑郁症疗效尤佳。其用法与用量为1日 80～120 mg、分3次服用。

1.4 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药可促进乙酰胆碱的生成，促进神经细胞的生长和存活。流行病学研究结果显示，长期应用非甾体抗炎药可以降低阿尔茨海默病发生风险，与发病率呈副相关，但目前缺乏大样本证据，不推荐用于阿尔茨海默病的一级预防和治疗[15]。

1.5 常用抗痴呆药的剂量与主要不良反应

治疗过程中，以上抗痴呆药常会引发一些不良反应，不同药物所引发的不良反应各异，临床需引起重视，见表1。

表1 常用抗呆药的剂量与主要不良反应

2 抗痴呆药的联合应用

2.1 联合用药的优势

鉴于阿尔茨海默病发病原因及机制复杂，为增强患者的认识功能、减少不良反应，对采用低剂量单药治疗效果不满意的患者，可采用作用机制不同的2种或多种抗痴呆药联合治疗。(1)单种抗痴呆药往往只针对一种发病机制或作用靶位进行调整，有效率较低，而联合用药可增加药物协同作用，药物互补可增强抗痴呆效果。(2)联合用药可在一定程度上降低或抵消合用药物可能出现的不良反应，利于保护重要器官。(3)可降低药物剂量，减少服药次数，简化用药方案，采用小剂量(1/2～1/4)联合，也可降低药品不良反应，同时还可方便服用，提高患者的用药依从性。

2.2 联合用药的评价

研究结果显示，联合应用具有不同靶点的药品，如美金刚+多奈哌齐或加兰他敏，可以改善阿尔茨海默病患者的认知功能[16];以半量利斯的明或多奈哌齐+美金刚联合治疗中、重度阿尔茨海默病患者的效果更好。欧洲神经科学联合会欧洲痴呆诊治指南(2010年)和中国痴呆与认知障碍诊疗指南(2015年版)先后推荐乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明)与美金刚联合应用，更强烈推荐用于出现明显行为症状的重度患者[17]。联合治疗具有潜在的协同作用机制(美金刚可降低背景噪音，使胆碱能神经传递更好地识别相关信号，协同增加乙酰胆碱的释放)，临床获益优于单药治疗，可显著降低临床恶化率，减少跌幅的认知效益，具有良好地安全和耐受性[18]。一项包含7项随机对照试验的荟萃分析，共纳入2 183例患者，研究时间均值为27周，评估了抗痴呆药联合治疗的疗效及安全性。结果表明，联合治疗组患者的临床获益(日常生活能力、记忆、语言功能、表达能力)显著优于单药组。一项包含14项随机对照试验(共5 019例患者)的荟萃分析结果显示，与美金刚单药治疗比较，联合治疗可显著改善患者认知功能、精神状态和日常行为[19]。另有研究结果显示，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐与银杏叶提取物联合应用，对改善阿尔茨海默病患者认知功能的临床疗效较好，与对照组比较，治疗组患者的MMSE、老年期痴呆症L、长谷川痴呆量表评分和血液流变学指标均有显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)[20]。国内一项纳入13篇文献进行的荟萃分析结果显示，多奈哌齐与银杏叶提取物联合治疗患者的MMSE评分优于单用多奈哌齐的患者，差异有统计学意义(P<0.05)；联合应用组患者的MMSE、老年期痴呆症L评分优于单用银杏叶提取物组，差异有统计学意义(P<0.05)；与单用多奈哌齐或银杏叶提取物组比较，联合用药组患者认知功能改善情况更好，临床疗效较好，差异有统计学意义(P<0.05)，且单药组与联合用药组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)[21]。

总之，阿尔茨海默病的发病机制迄今未明，由于目前临床应用的抗痴呆药的作用靶位单一，极难确切、有效、专一地对抗患者的认知障碍，改善神经元的修复，因此，拓宽治疗靶位的双药或多药治疗，不失为提高治疗效果的好方法。

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2017-02-28)

*主任医师。研究方向：精神疾病。E-mail:m13801302375@163.com