两种方案治疗继发性甲状旁腺功能亢进的临床研究

肖友文 张帆 周涛 鲍永强 潘红霞

【摘 要】目的：觀察盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击治疗联合不同透析方式治疗维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的疗效。方法：将70例患者随机分为A、B两组（各35例），B组每周高通量血液透析2次、高通量血液透析并血液灌流1次，A组每周高通量血液透析3次，两组均同时使用大剂量盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击治疗，观察时限12周。治疗前及治疗开始后分别于第4周、第8周、第12周检测两组患者血清钙（calcium，Ca）、磷（phosphorus，P）及全段甲状旁腺激素（Parathyroid Hormone，iPTH）浓度并进行比较，并观察记录患者骨痛、肌无力、皮肤瘙痒等临床症状情况。结果：两组患者组内比较血清Ca、血清P、血清iPTH均较治疗前明显降低，在治疗4周后血清Ca水平开始下降（P<0.01），治疗结束时均较治疗前明显降低（P<0.01）； A、B两组患者治疗到第4周，血磷均有明显下降（P<0.01），而两组血磷在治疗后第8周、第12周则无明显下降，均维持在较高水平；A、B两组患者治疗到第4周，血清iPTH较治疗前明显下降（P<0.01），第8周、第12周iPTH血中浓度均较相对稳定；A、B两组患者组间比较血清Ca、血清P、血清iPTH各时间点，无统计学差异；A、B两组患者骨痛、肌无力、皮肤瘙痒等临床症状均明显改善。结论：大剂量盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击联合高通量血液透析、血液灌流能有效抑制MHD患者SHPT， 明显降低血清iPTH及血磷，增强了冲击治疗的安全性和有效性。

【关键词】继发性甲状旁腺功能亢进；血液灌流；西那卡塞；骨化三醇；冲击疗法

Abstract Objective： The observation of the therapeutic affections on hemoperfusion combined with regpara and calcitriol impact therapy on SHPT of maintenance hemodialysis（MHD）patients.Methods： 70 patients were randomly divided into Group A （n=35）and Group B（n=35）. Patients in Group A underwent conventional hemodialysis treatment 2 times and hemodialysis combined with hemoperfusion once a week， while those in group B only underwent conventional hemodialysis treatment 3 times a week. Both Group A and Group B accepted regpara and calcitriol impact therapy at the same time. All objects were treated for 12 weeks. Some indexes such as Serum calcium（Ca）， phosphorus（P）and intact parathyroid hormone（iPTH）were detected and analyzed before and after treatment at 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks， and changes of clinic symptoms such as ostealgia， myasthenia and skin itch were observed. Results： The serum Ca in both Group A and Group B began to rise after 4 weeks' treatment（P<0.05）and rose obviously at the end of treatment（P<0.01）. After therapy， Serum P of Group A decreased significantly（P<0.01）， but it had no significant deference in Group B before and After treatment（P>0.05）. After 4 weeks' treatment， serum iPTH of Group A decreased significantly（P<0.01）and it was lower than that of homochronous Group B after 8 weeks' treatment or 12 weeks' treatment（P<0.05 or P<0.01）. Clinic symptoms such as ostealgia， myasthenia and skin itch of both Group A and Group B were obviously improved.Conclusion： Hemoperfusion combined with calcitriol impact therapy could effectively control SHPT， reduce serum iPTH and P and enhance safety and efficacy of calcitriol impact therapy.

Key words： secondary hyperparathyroidism； hemoperfusion； regpara；calcitriol； impact therapy

【中图分类号】R553.6 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2017）11-03-0-01

近年来我国CKD发病率呈现出逐年升高的趋势[1]，截止到2014年，CKD患者已经接近10.8%[2]，血液透析作为目前治疗慢性肾功能衰竭的主要手段，在延长患者寿命进程中发挥着重要的作用，但是随着维持性血液透析（MHD）患者生存期的延长，其并发症的防治显得尤为重要，其中继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）由于可以明显影响患者生存质量[3]，成为终末期肾脏病治疗领域的研究热点。因此，我们将高通量血液透析及血液透析联合血液灌流两种不同方式均联合使用大剂量盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击治疗对SHPT进行强化治疗的效果进行观察比较，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取我院肾内科血液净化中心行MHD患者70例，其中男38例，女32例。其原发病为：慢性肾炎36例，糖尿病肾病14例，高血压肾损害10例，多囊肾5例，狼疮肾炎3例，慢性肾盂肾炎2例。入选标准：（1）年龄20～75岁，均知情同意；（2）患者维持性血液透析时间均较长，规律透析≥60个月，病情稳定；（3）停用活性维生素D及钙片3周以上；（4）血清iPTH均>300pg/ml，伴或不伴骨痛、肌无力、皮肤瘙痒和肌肉痉挛等症状。排除严重心脏病、肝脏疾病、恶性肿瘤、急性感染及严重营养不良患者。将70例患者随机分为A、B两组（各35例）：B组为高通量血液透析并血液灌流联合大剂量盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击治疗组，A组为高通量血液透析联合大剂量盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击治疗组。

1.2 患者一般情况

两组患者在性别、年龄、血清Ca、P、iPTH、血红蛋白（HGB）、血清肌酐（Scr）、白蛋白（Alb）等均无统计学差异（P>0.05），见表1。研究中两组各有1例患者因高钙血症而退出观察；另外，A组中还有2例因其他原因而退出，其中1例患者治疗前iPTH>3305pg/ml（我院检测的上限），治疗后3次复查均未降至1000pg/ml以下，属于难治性SHPT，经颈部彩超证实其甲状旁腺明显肿大增生，其中最大一个直径约为1.2cm，有外科手术指征，故退出。

1.3 治疗方法

B组患者每周血液灌流串联高通量血液透析1次，高通量血液透析2次。血液灌流采用珠海健帆科技有限公司生产HA130型一次性血液灌流器，灌流器串联在透析器前，治疗2h后取下，然后再行高通量血液透析2h。灌流治疗前先用5%葡萄糖注射液500ml，继用含肝素4%的生理盐水2000ml进行冲洗，用手轻拍灌流器以排除气泡，冲洗完毕后再闭路循环20min，让肝素得到充分吸附。A组患者每周行高通量血液透析3次，每次4h。两组患者采用常规肝素或低分子肝素抗凝，透析液均为碳酸氢盐，钙离子浓度为1.25mmol/L或者1.5mmol/L，透析液流量为500ml/min，温度为36-37℃，血流量200-300ml/min。两组患者骨化三醇（青岛正大海尔制药有限公司）冲击疗法采用我国2005年关于活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进中的合理应用的专家共识中推荐的剂量[1]：iPTH300～500pg/ml，口服l-2μg/次，2次/周；iPTH 500-1000pg/ml，2-4μg/次，2次/周；iPTH>1000pg/ml，4-6μg/次，2次/周。剂量调整：如果经治疗4-8周后，iPTH水平没有明显下降，则每周骨化三醇的剂量增加25%-50%。一旦iPTH降到目标范围，骨化三醇剂量减少25%-50%，维持iPTH在目标范围。由于我们所选A、B两组患者iPTH均在很高水平，所以A、B两组患者均同时使用大剂量盐酸西那卡塞（75mg/d）强化治疗，两组治疗观察时间均为12周。

1.3 观察指标：治疗前及治疗开始后分别于第4周、第8周、第12周检测两组患者血清Ca、P及iPTH，同时观察并记录患者骨痛、肌无力、皮肤瘙痒等临床症状及改善情况。

1.4 统计学方法

全部数据采用SPSS17.0统计软件进行分析，计数资料以例数表示（百分比），计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验，P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组治疗前资料的比较

将70例患者随机分为A、B两组，比较其治疗前各项血液学指标，两组治疗前血清Ca浓度、P浓度、iPTH浓度、HGB水平、Scr水平、ALB水平均无明显统计学差异（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗后血清Ca浓度比较

治疗4周后，A、B两组T值分别为：3.114、3.922，P值分别为：0.006、0.000（均P<0.01）；治疗8周后，A、B两组T值分别为：3.206、3.463， P值分别为：0.005、0.000（均P<0.01）；治疗12周后，A、B两组T值分别为：4.027、3.114 ，P值分别为：0.000、0.006（均P<0.01）。见表2。

治疗前两组间方差分析结果：F值2.247、P值0.079；治疗4周后两组间方差分析结果：F值2.498、P值0.074；治療8周后两组间方差分析结果：F值3.080、P值0.065；治疗12周后两组间方差分析结果：F值2.771、P值0.069。

2.3 两组患者治疗后血清磷浓度比较

治疗4周后，A、B两组T值分别为：8.922、8.871，P值分别为：0.000、0.000（均P<0.01）；治疗8周后，A、B两组T值分别为：7.811、8.021， P值分别为：0.000、0.000（均P<0.01）；治疗12周后，A、B两组T值分别为：7.774、7.752 ，P值分别为：0.000、0.000（均P<0.01）。见表3。

治疗前两组间方差分析结果：F值0.951、P值0.207；治疗4周后两组间方差分析结果：F值1.094、P值0.195；治疗8周后两组间方差分析结果：F值1.933、P值0.178；治疗12周后两组间方差分析结果：F值2.011、P值0.169。

2.4 两组患者治疗后iPTH浓度比较

治疗4周后A、B两组T值分别为：7.947、8.175，P值分别为：0.000、0.000（均P<0.01）；治疗8周后A、B两组T值分别为：7.335、8.175， P值分别为：0.000、0.000（均P<0.01）；治疗12周后A、B两组T值分别为：7.220、6.817 ，P值分别为：0.000、0.000（均P<0.01）。见表2。

治疗前两组间方差分析结果：F值1.905、P值0.182；治疗4周后两组间方差分析结果：F值3.022、P值0.071；治疗8周后两组间方差分析结果：F值2.211、P值0.093；治疗12周后两组间方差分析结果：F值3.714、P值0.059。

2.5 治疗后症状改善情况

治疗前，两组患者在近端肌无力、骨痛、皮肤瘙痒、肌肉痉挛等症状等发生率上（百分比）无明显差异。治疗后A组近端肌无力现象改善率为96%，骨痛改善率为93.3%，皮肤瘙痒改善率为83.3%，肌肉痉挛改善率为100%，临床症状改善很明显；B组近端肌无力现象改善率为96%，骨痛改善率为93.7%，皮膚瘙痒改善率为84.6%，肌肉痉挛改善率为100%，临床症状改善更明显。治疗后两组比较： A组、B组在骨痛、近端肌无力、皮肤瘙痒、肌肉痉挛等症状均改善更明显，两组各方面临床症状改善率（百分比）方面非常接近，无明显差异，见表5。

3 讨论

SHPT是MHD患者最常见的并发症之一。在慢性肾脏病进展中发生低钙血症、高磷血症、活性维生素D的缺乏及其受体减少、钙敏感受体下调等是导致SHPT的主要原因[4]。SHPT不仅可以导致骨骼的严重损害，还可以引起贫血、神经系统损害及心血管疾病，临床资料显示PTH高的患者总死亡率及心血管疾病死亡率明显升高[5]。

活性维生素D是治疗SHPT的一个重要物质，其作用机制表现在：可以在mRNA水平抑制PTH分泌；通过增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖；促进肠道钙吸收增加血清钙水平，间接抑制甲状旁腺分泌PTH[6]。对于中、重度SHPT患者，常用大剂量冲击疗法，不仅有助于提高治疗的有效性，还能减少不良反应，是临床常用的治疗方法。虽然活性维生素D冲击治疗有效，但其升高血钙、加重高磷血症的问题应该引起重视，本研究中口服大剂量盐酸西那卡塞、联合高通量强化血液透析、血液灌流前提下，透析液钙离子浓度均为1.25mmol/L或者1.5mmol/L，并尽量使用低钙透析液，使用骨化三醇冲击治疗后，两组患者仍然各有1例出现高钙血症，虽然发生率并不高，值得警惕，持续升高的血钙可能引起钙磷乘积上升，而后者被认为与血管钙化及MHD患者死亡危险度升高相关[7]。

虽然磷是小分子物质，但磷在血液中被认为可能部分与蛋白和（或）有形成分结合，不能以弥散、对流方式清除，因而常规血液透析难以持续降低血磷。另外，常规血液透析不能清除中、大分子以及蛋白结合等毒素，故对PTH的清除效果差[8]。血液灌流是将患者的血液引入体外并经过血液灌流器，利用灌流器中吸附剂的吸附作用清除体内有害的代谢产物或外源性毒物，达到血液净化的目的。HA型血液灌流器的吸附剂是一种新型的中性合成树脂[9]，通过物理吸附及疏水基团的相互作用而发挥其吸附作用[10]，其吸附能力取决于组成树脂的纵横交错的微孔结构。该树脂平均孔径13～15nm，无数的微孔构成巨大的比表面积达900～1300m2/g，从而决定了其巨大的吸附容量。研究表明，血液透析联合血液灌流能明显降低血磷及PTH水平，并改善肌无力、骨痛、皮肤瘙痒等SHPT症状[11]。在本研究中，我们观察到，两组患者治疗后血iPTH均较治疗前下降（P<0.01），但B组比A组下降更为明显，显示了血液灌流的优势，但是A、B两组患者组间比较血清iPTH各时间点，无统计学差异，可能与我们病例较少，观察时间不够长有关。大剂量盐酸西那卡塞、骨化三醇冲击联合高通量血液透析、血液灌流等强化治疗后，对血磷的影响方面，A、B两组患者到第4周血磷均有明显下降（P<0.01）而两组血磷在治疗后第8周、第12周则无明显下降，均维持在较高水平，说明降低血磷并非易事，其影响因素较多，包括患者饮食，也可能与磷主要分布于细胞和组织中，且从细胞内向细胞外转动速度较慢有关[12]。

活性维生素D冲击治疗可能加重高磷血症，而常规血液透析对血磷清除又十分有限，不利于冲击疗法的继续进行。而且，与以往认为磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾活性维生素D合成、引起骨骼抵抗等途径，间接促进PTH合成及释放不同，近年的研究证实血磷升高可直接刺激PTH的合成，并参与甲状旁腺组织的增生[13]，这会使SHPT更加难以控制。钙敏感受体激动剂（Calcium-sensing receptor agonist CaSR）的使用、高通量透析、血液灌流对血磷的有效清除却能弥补这一不足，故强化联合治疗能增加冲击治疗的安全性，而且血液灌流本身即能有效清除PTH，这也能加强冲击治疗快速抑制甲状旁腺激素分泌的效果。透析预后与实践模式研究（dialysis outcomes and practice pattern study，DOPPS）提示西那卡塞能够显著降低患者心血管及全因死亡率[14]，虽然两组患者经过强化治疗都明显降低PTH水平，但由于患者血磷水平一直保持在较高水平，随着低钙血症的纠正，可以预见其转移性钙化的风险可能也在增高[15]。值得注意的是，本强化治疗方案并不能使全部患者的iPTH满意下降。

两组患者组内比较血清Ca、血清P、血清iPTH均较治疗前明显降低，但是两组患者组间比较血清Ca、血清P、血清iPTH各时间点，无统计学差异，可能与我们样本较少，观察时间不够长有关，所以有待扩大样本量、进一步完善相关数据。

本研究结果显示，MHD患者在使用骨化三醇冲击治疗的同时口服盐酸西那卡塞、联合血液灌流、高通量血液透析、尽量使用低钙透析液（1.25mmol/L），能有效抑制SHPT，明显降低血清iPTH及血磷，增强冲击治疗的安全性，是治疗重症SHPT有效的综合治疗方法，使部分重症SHPT患者避免了手术风险。

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