新型口服抗凝药物急诊应用指导

窦丽稳，高伟波，朱继红



·急诊急救·

新型口服抗凝药物急诊应用指导

窦丽稳，高伟波*，朱继红

抗凝药物是预防及治疗血栓栓塞性疾病的重要药物，华法林是目前临床最为常用的口服抗凝药，但存在治疗窗窄、起效慢、作用时间长、需频繁监测国际标准化比值等诸多临床问题。新型口服抗凝药物(NOACs)因安全、有效、使用方便，使其成为除华法林以外的首选药物，目前已应用于非瓣膜性心房颤动及静脉血栓栓塞症患者的栓塞事件预防。急诊是患者24 h入院的门户，急诊医生更多的面临NOACs所致出血等急症，本文为NOACs的安全应用及急诊医生的临床决策提供参考，对NOACs的种类、适应证、禁忌证及药物相互作用、出血风险评估及急诊处理方法等方面进行综述。

抗凝药；新型口服抗凝药物；急诊处理；血栓栓塞

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血栓栓塞性疾病可分为动脉血栓栓塞症和静脉血栓栓塞症(VTE)两大类。前者血栓以血小板聚集为主，包括急性冠脉综合征、缺血性脑卒中、体循环血栓栓塞，治疗以抗血小板为主，辅以抗凝治疗；后者血栓主要由纤维蛋白和红细胞组成，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、心房颤动所致脑卒中，治疗以抗凝为主。华法林是目前临床最为常用的口服抗凝药物，疗效确切，但其存在治疗窗窄、起效慢且作用时间长、需频繁监测国际标准化比值(INR)及调整药物剂量、易受食物及其他药物影响、治疗反应个体差异大等问题[1]。2010年以后，4种新型口服抗凝药物(novel oral anticoagulants，NOACs)相继上市：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群酯。因剂量可固定、受食物影响小、无需监测凝血功能，使其受到越来越多的关注。目前在治疗VTE和非瓣膜性心房颤动患者的栓塞事件预防方面，NOACs应用的循证医学证据充分并得到相关指南的推荐[2]。

肺栓塞、深静脉血栓形成、缺血性脑卒中、心房颤动等血栓栓塞性疾病均为急诊常见病，但目前NOACs并未在急诊患者中广泛应用，同时当面临NOACs所致出血等急症时，国内急诊科医生的临床决策并无相关指南可循，故本文将对NOACs在急诊的应用及出现不良反应后的急诊处理等方面进行综述，希望对急诊医生的临床决策有所帮助。

北京大学人民医院急诊科主任朱继红教授点评:

血栓栓塞性疾病带来了巨大的社会经济负担，传统的口服抗凝药物，如华法林，虽然其抗栓效果明确，却存在诸多弊端。新型口服抗凝药物(NOACs)起效快、用药剂量固定、无需监测凝血功能，弥补了华法林的不足，且抗栓效果相当，得到越来越多的临床循证证据支持，在临床专科的应用也越来越广泛。急诊不同于普通科室，NOACs并没有得到普遍应用，但急诊医生却更多的面临NOACs相关出血等急症的处理。本文从急诊科医生的视角介绍了NOACs，并且为急诊科医生治疗其相关不良反应提供了可靠依据。NOACs的问世预示着抗凝抗栓治疗新时代的到来，希望临床医生能够规范应用，使其疗效最大化同时出血风险最低化。

1 NOACs的种类

NOACs主要有两大类：一类是直接Ⅹa因子抑制剂，主要包括利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班；另一类是直接Ⅱa因子(凝血酶)抑制剂，包括达比加群酯。

1.1 直接Ⅹa 因子抑制剂 直接Ⅹa 因子抑制剂的作用机制：可结合游离的或与凝血酶原酶结合的Ⅹa 因子，通过选择性地与Ⅹa 因子活性中心结合从而阻止其与底物相互作用，由此阻止Ⅹa 因子激活凝血酶原，达到抗凝的作用。另外，阿哌沙班还可以通过间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集和减少凝血酶的生成来预防血栓形成。

1.1.1 利伐沙班(rivaroxaban) 利伐沙班是第一个口服Ⅹa 因子抑制剂，其耐受性好、起效快，具有可预见的药动学及药效动力学。口服2～3 h后达最大血药浓度。t1/2为5～9 h，而对于老年人(≥75岁)，t1/2延长为11～13 h。利伐沙班的生物利用度受食物影响，无食物影响时约为66%，而与食物同服时可达100%。该药主要通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢清除，口服药物中约1/3以活性药物原型经肾脏清除，1/3经肝脏代谢后经肾脏清除，1/3经肝脏代谢后随粪便排泄。

1.1.2 阿哌沙班(apixaban) 阿哌沙班是一个强效、高度选择性且可逆的Ⅹa 因子抑制剂，生物利用度约为50%，口服后经胃肠道快速吸收，3～4 h后达最大血药浓度，t1/2为8～14 h。该药可通过多种途径代谢清除，包括氧化代谢、肾脏及肠道途径，经肝脏CYP3A4依赖(约25%)及非依赖(约50%)途径代谢后经消化道排出，约25%通过尿液以活性药物原型经肾脏排出。

1.1.3 依度沙班(edoxaban) 依度沙班是一种强效、高度选择性且可逆的Ⅹa因子抑制剂，具有可预测的抗凝效果。该药口服后经胃肠道快速吸收，1～2 h达到最大血药浓度，t1/2为10～14 h，其生物利用度约为62%。一般情况下，依度沙班的血药浓度与抗凝强度呈直线相关。依度沙班只有极少数(约4%)经CYP3A4依赖途径代谢，约35%经肾脏清除，其余则是以活性药物原型通过粪便排出。

1.2 直接Ⅱa 因子抑制剂 达比加群酯口服后经肝脏中酯酶快速且完全转变为活性达比加群，后者可选择性抑制Ⅱa因子而产生抗凝作用，其作用可逆。达比加群酯口服生物利用度约为6.5%，口服后0.5～2.0 h达到最大血药浓度，t1/2为12～17 h。达比加群酯具有可预测的药动学及药效动力学，受食物影响小。该药物经肝脏和肾脏两种途径代谢清除，其中20%经CYP3A4非依赖途径清除，约80%以活性药物原型经肾脏排出。

与华法林相比，NOACs剂量稳定，与食物及其他药物之间相互影响小，无需常规监测凝血功能(肾功能不全者除外)。更重要的是Ⅲ期临床试验研究发现NOACs相关的出血风险(尤其是颅内出血风险)较华法林低，其总体出血死亡率亦较华法林低[3]。NOACs(尤其是达比加群酯)在老年患者中消化道出血风险较华法林高，但总体消化道出血发生率与华法林相当[4]。

2 NOACs在急诊应用的适应证

2.1 急性VTE 在20世纪80～90年代，VTE采用静脉注射肝素及口服华法林治疗。低分子肝素的出现使VTE的治疗发生革命性变化，从此多数患者可以选择在门诊接受治疗。但低分子肝素存在耗时且不便、易引起注射部位疼痛不适、依赖肾脏功能、引起骨质疏松等问题，故急性VTE患者可选择NOACs治疗[5]。

阿哌沙班和利伐沙班可直接应用于VTE患者，无需肝素过渡，但达比加群酯和依度沙班的起始前5～7 d需要重叠应用低分子肝素，具体使用方法见表1。阿哌沙班出血风险更低，故可应用于存在出血高危因素(肾衰竭，既往存在颅内出血、消化道出血或血尿，肿瘤，颅内转移瘤或近期脑部手术，血小板计数低，低体质量，老年，合并应用抗血小板药物)患者[6]。

表1 NOACs治疗VTE的使用方法

2.2 非瓣膜性心房颤动 非瓣膜性心房颤动是最常见的心律失常之一，可导致动脉栓塞及缺血性脑卒中等严重并发症，故抗凝治疗非常重要。多年来华法林是预防心房颤动患者发生缺血性脑卒中的唯一口服抗凝药物，但因华法林存在明显的缺点，限制了其在临床的应用。NOACs因使用简便、安全有效，弥补了华法林的不足，得到相关指南的推荐[7]。

心房颤动患者应用NOACs前需进行CHA2DS2-VASc评分或CHADS2评分，评估抗凝治疗的风险与获益。欧洲心脏病协会心房颤动处理指南(2010年版)[8]推荐应用CHA2DS2-VASc评分找到真正的低危患者，但鉴于国内抗凝未被广泛接受，2014年国内专家建议仍推荐应用CHADS2评分[2]。在充分评估出血风险的前提下，对于年龄>65岁，CHADS2评分≥1分者，可应用NOACs抗凝治疗[9]。

依据Ⅲ期临床试验研究结果，所有的NOACs在预防缺血性脑卒中方面至少与华法林等效[10-12]。达比加群酯RE-LY研究报道，与华法林相比可以显著减少缺血性脑卒中的发生率，目前没有NOACs之间的比较[12]。对于心房颤动伴肾功能不全患者应用NOACs有标准剂量和减量方法(见表2)。阿哌沙班与其余3种药物相比出血风险最小，故对于出血高危患者为首选[13]。达比加群酯对心房颤动伴肾功能不全患者最敏感，对于心房颤动伴急性肾损伤患者，达比加群酯可能在血液中聚集并引发出血。因此达比加群酯应避免在内生肌酐清除率(CCr)<30 ml/min的患者中应用，因为CCr微变化就会导致出血风险显著增加[14]。

表2列出了心房颤动患者及伴肾功能不全患者应用NOACs的具体方法。与VTE使用方法不同，心房颤动患者无需随时间调整用量，但应注意如下情况：(1)患者是否存在人工置换瓣膜或瓣膜心脏病，如果有，则只能应用华法林；(2)CCr水平如何，有无急性肾损伤病史；(3)患者是否有严重肝功能不全；(4)患者同时口服其他什么药物；(5)血小板水平有无减少；(6)出血风险如何。

2.3 急性冠脉综合征 目前双联抗血小板治疗已成为急性冠脉综合征二级预防的标准治疗，尽管如此，急性冠脉综合征患者发病后30 d及长期发生心血管死亡、心肌梗死及缺血性脑卒中的风险仍然很高，急性冠脉综合征患者二级预防是否需要在抗血小板的基础上加用抗凝治疗目前尚无定论[15]。NOACs在心房颤动的缺血性脑卒中的预防和VTE的防治方面已经获得广泛认可，但在急性冠脉综合征的二级预防方面，由于与双联抗血小板合用，出血风险呈剂量依赖性增加。达比加群酯和阿哌沙班均因不理想的风险获益比而致研究终止[16-17]。

在ATLAS-ACS 2-TIMI 51研究的Ⅲ期临床试验中，对利伐沙班2.5 mg和5.0 mg(2次/d)在冠心病二级预防中的应用进行了评价，结果显示，与安慰剂相比，两种剂量的利伐沙班使主要疗效终点(心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中)发生的风险降低16%〔HR=0.84，95%CI(0.74，0.96)〕；利伐沙班2.5 mg(2次/d)组心血管死亡风险降低34%(P=0.002)，全因死亡风险降低32%(P=0.002)；两种剂量的利伐沙班在非冠状动脉旁路移植相关大出血的发生率明显高于安慰剂组(P<0.001)，但致死性出血风险未增加(P=0.66)，且2.5 mg(2次/d)组致死性出血风险较5 mg(2次/d)组显著降低(P=0.04)[18]。小剂量的利伐沙班是目前唯一在急性冠脉综合征的二级预防领域有希望的NOACs[19]，正在进行的国际多中心临床试验COMPASS研究，旨在评价利伐沙班预防冠心病和周围血管疾病患者主要心血管事件[20]。

3 NOACs的禁忌证及药物相互作用

3.1 禁忌证 (1)孕妇和哺乳期妇女的安全性未知；(2)利伐沙班和阿哌沙班依赖肝脏代谢，故严重肝功能不全者禁用；(3)除达比加群酯外的所有NOACs都经肾脏清除，故应用前需计算CCr，<30 ml/min的患者应避免应用，肌酐正常的老年患者在计算CCr后慎用；(4)血小板计数<50×109/L；(5)NOACs的Ⅲ期临床试验中并没有纳入肿瘤患者[21]，故对于肿瘤患者目前仍推荐应用低分子肝素[22]。

3.2 药物相互作用 除利伐沙班外的NOACs经胃肠道吸收后均经P糖蛋白进行重分泌，而经肾脏清除(包括利伐沙班)也可能涉及P糖蛋白。利伐沙班与阿哌沙班的肝脏清除过程均涉及CYP3A4依赖(细胞色素P450)途径。许多药物会抑制或者激活肝脏CYP3A4酶或肾脏P糖蛋白系统，故NOACs与这些药物合用时将增加出血或血栓风险。但目前具体研究上述药物合用风险的临床试验很少，若决定使用NOACs时应当谨慎评估其安全性。表3列出了部分常用药物与NOACs之间相互作用。

另外，NOACs与抗血小板药物合用时需减量，因预防冠心病而口服阿司匹林患者需停服阿司匹林[23]。平时口服双联抗血小板药物的患者加用任何抗凝药物均存在较高的出血风险[24]，故需咨询专家重新评估双联抗血小板的必要性。同理，应用NOACs时需停服非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。

4 出血高危患者的评估及处理方法

4.1 评估出血高危患者 急诊患者在应用NOACs前均应进行潜在出血风险评估。具体包括如下方面：(1)肾功能如何？如果CCr<30 ml/min，或者肾功能急剧下降，则出血风险高。需密切观察有无出血倾向，一旦出血需及时停用NOACs。(2)是否口服华法林、双抗或NSAIDs？如果是，则需要观察有无出血倾向。如需继续应用NOACs，应停用所有NSAIDs，并与专科医生评价抗血小板治疗的必要性。(3)是否为肿瘤患者？是否在进行化疗？血小板计数如何？肿瘤患者存在出血高风险，加用NOACs前需要征求专科医生意见。(4)患者近期是否有出血事件？如果有，需要专家评估出血风险，重新制定抗凝方案，这是防止患者发生致命性出血事件的唯一机会。

表2 NOACs在心房颤动患者及伴肾功能不全患者中的使用方法

注：CCr=内生肌酐清除率

表3 NOACs与其他药物相互作用的出血或血栓风险

4.2 轻微出血患者处理 许多患者以血尿、咯血、阴道出血、痔疮出血等就诊于急诊，这些患者无需住院治疗。需要重新评估出血与血栓风险(评估近期的血栓状态或者CHADS2评分)并密切随访。还需要了解患者应用NOACs的原因：对于因发病7 d内的急性VTE而口服该药者，停药前需置入下腔静脉滤网；对于每年缺血性脑卒中风险为2%～3%的患者停药前需与专科医生商议[25]。

4.3 中重度或危及生命的出血处理 急诊的紧急治疗方案需要结合出血位置制定。对于脑出血患者需降低颅压、气道保护和请神经外科专家会诊。但对于消化道出血，急诊处理应集中在补充血容量，确定出血部位(静脉曲张？消化道溃疡？结肠出血？)并进行快速内镜下治疗[26]。

另外，还需确定口服何种NOACs，最后一次服药剂量及时间，并计算CCr。如果无法确定患者是否口服达比加群酯，可测定活化部分凝血活酶时间(APTT)，因口服达比加群酯后APTT将延长基线水平的1.4～1.8倍，并维持一段时间(即使抗凝效果已经消失)[27]。

可考虑应用凝血酶原复合物或活化的凝血酶原复合物(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和活化的凝血因子Ⅶ)，但对于凝血酶原复合物是否能逆转NOACs所致出血目前存在争议。有文献报道活化的凝血酶原复合物对于达比加群酯所致出血有利[28]。

无法获得idarucizumab(达比加群酯特异性拮抗剂，且已经被美国FDA批准上市)的口服达比加群酯患者，如出现无法通过手术控制的出血(如心包填塞、腹膜后血肿、肾上腺出血及眼底出血)，且发生急性肾损伤时应考虑血液透析，透析是唯一能清除达比加群酯的方法(见图1)。

注：NOACs=新型口服抗凝药物

图1 NOACs出血急诊处理流程

Figure 1 Emergency management of bleeding caused by NOACs

5 NOACs拮抗剂

目前除达比加群酯外其余NOACs尚无有效拮抗剂。idarucizumab是一种人单克隆抗体片段，可与达比加群酯特异性结合，且结合能力比Ⅱa因子约强350倍。正在进行的试验对idarucizumab逆转达比加群酯的抗凝作用进行研究，以应用达比加群酯伴有不能控制的出血或需要紧急手术的患者为对象，其中一项中期分析结果显示，idarucizumab可在几分钟内完全逆转达比加群酯的抗凝作用，研究主要通过检测静脉注射5 g idarucizumab 4 h内稀释凝血酶时间与蝰蛇毒凝血时间，以观察其对达比加群酯抗凝作用所达到的最大逆转程度，结果显示一半患者的最大逆转程度达100%[29]。除idarucizumab外，andexanet alpha与PER977两种拮抗剂也正在研究中[30]。

6 总结

NOACs在心房颤动患者缺血性脑卒中预防和VTE抗凝治疗中起到关键作用[31]，因其安全有效、颅内出血风险低，应用简便，急诊医生可用于VTE及心房颤动的治疗。使用前需要谨慎评估出血风险，一旦出现出血等并发症时需给予及时、正确、有效的处理。

本文文献检索策略：

计算机检索Medline、万方数据知识服务平台、中国知网(CNKI)、维普网等中英文数据库，从建库至2016年12月，英文检索词：“anticoagulants”“novel oral anticoagulants”“emergency treatment”“thromboembolism”，中文检索词：“抗凝药”“新型口服抗凝药物”“急诊处理”“血栓栓塞”。文献纳入标准：通过关键词搜索所得相关、高质量文献；排除标准：重复发表的文献、仅有摘要无法获得全文的文献、个案或信件类文献。

作者贡献：窦丽稳、高伟波进行文章的构思与设计；窦丽稳撰写论文并修改；高伟波对文章整体负责、监督管理；朱继红负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：张小龙)

Emergency Application Guidance of Novel Oral Anticoagulants

DOULi-wen，GAOWei-bo*，ZHUJi-hong

DepartmentofEmergency，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

Anticoagulants are important drugs for prevention and treatment of thromboembolic diseases.However，as the most commonly clinical used oral anticoagulant drug at present，Warfarin has a lot of clinical problems such as narrow treatment window，slow effect，long acting time，requirement of frequently monitor the international standardized ratio (INR) and et al.The novel oral anticoagulants (NOACs) are safe,effective and easy to use，which makes them the preferred drugs other than warfarin.They have been used to prevent thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation and venous thromboembolism.The emergency department is the entrance for patients to the hospital within 24 hours.Emergency physicians are more exposed to acute bleeding caused by NOACs and other acute illness.This article provides a reference for safe application of NOACs and clinical decision of emergency physicians,and summarizes the types of NOACs，indications，contraindications，and drug interactions，bleeding risk assessment and emergency management methods etc.

Anticoagulants；Novel oral anticoagulants；Emergency treatment；Thromboembolism

R 973.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.23.019

2017-03-13；

2017-05-14)

100044北京市，北京大学人民医院急诊科

*通信作者：高伟波，副主任医师；E-mail：13699185078@163.com

*Correspondingauthor：GAOWei-bo，Associatechiefphysician；E-mail：13699185078@163.com