脓毒症凝血功能障碍的发病机制及中医治疗的研究进展

2017-07-31顼志兵宋丽赵外荣

中国医药导报 2017年18期

顼志兵++++++宋丽++++++赵外荣

[摘要] 脓毒症是感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭，病情危重，可发展为脓毒性休克。凝血功能障碍与脓毒症患者病情严重程度及预后存在着密不可分的关系，凝血功能障碍贯穿于脓毒症的整个病理过程。本文主要对于脓毒症的凝血功能障碍的发病机制及中医治疗进展加以综述，以期为临床治疗脓毒症提供新的治疗思路和方法。

[关键词] 脓毒症；凝血功能障碍；发病机制；中医治疗

[中图分类号] R631 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（c）-0042-03

[Abstract] Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a deregulated host response to infection， which is critical and can develop into septic shock. There is an inseparable relationship between coagulation disorders and the degree of disease severity and prognosis in patients with sepsis， coagulation disorders runs through the whole pathological process of sepsis. This article mainly reviews the pathogenesis and TCM therapy of coagulation disorders in sepsis， so as to provide new ideas and methods for treating sepsis in clinic.

[Key words] Sepsis； Coagulation disorders； Pathogenesis； TCM therapy

“脓毒症3.0”定义：宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭，病情危重，易发展为感染性休克，甚至多器官功能障碍综合征（MODS），成为患者死亡的重要因素[1]，根据最新临床指南，序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）≥2分才可以诊断为脓毒症。近年来国内外研究显示，凝血功能紊乱与脓毒症患者病情严重度以及预后存在着密不可分的关系[2-3]，凝血功能障碍贯穿于脓毒症的整个病理过程，是脓毒症发生发展及预后的关键因素[4]。中医中药能进行抗炎和抗凝双方面干预，在防治脓毒症凝血功能障碍中发挥了一定的作用，现将近年来中医药治疗脓毒血症凝血功能障碍的研究进展作如下综述：

1 脓毒症凝血功能障碍的发病机制

1.1 脓毒症凝血功能障碍的西医发病机制

脓毒症导致的凝血功能障碍主要是通过组织因子激活、下调生理抗凝机制及抑制纤溶途径来实现的。

1.1.1 组织因子激活组织因子激活外源性凝血途径，是脓毒症状态下导致凝血机制紊乱的关键因素。病原微生物及其所引发的全身炎性反应通过不同的途径驱动纤维蛋白的形成与沉积，促进了组织因子及单核细胞-巨噬细胞的表达，炎症所产生的组织因子能够介导促凝机制增强，成为启动外源性凝血途径的重要因素。脓毒症凝血功能障碍表现：凝血系统活化，凝血酶及纤维蛋白形成，导致血小板及凝血因子的消耗以及弥漫性血管内凝血（DIC）[5]。脓毒症性DIC是判断严重脓毒症患者临床结局的重要的独立预测因素，因此越来越受到临床医生的关注。

1.1.2 生理抗凝机制的下调不同途径导致生理性抗凝机制的下调，是导致凝血的另一重要因素。炎性介质能够使体外培养的内皮细胞血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）及内皮细胞蛋白C受体（endothelial cell protein C receptor，EPCR）表达下降及蛋白S（PS）分泌减少[6]。活化蛋白C（APC）具有灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷa、抑制Ⅹ和凝血酶原的作用，还能促进纤维蛋白溶解[7]。脓毒症动物血浆可溶性TM及EPCR水平增高，TM通过凝血酶介导的蛋白C和TFPI活化，影响了内皮细胞生理抗凝作用的发挥。

1.1.3 纤溶途径的抑制炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）能够引起血管内皮细胞释放储存的纤溶酶原激活剂，尤其是组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase type plasminogen activator，uPA），从而发挥调节纤溶的作用。血浆中纤溶酶原激活因子抑制物-Ⅰ（plasminogen activator inhibitor-Ⅰ，PAI-Ⅰ）升高，纤溶系统被关闭，致使纤维蛋白微栓的清除迟缓[8]。

综上所述，凝血系统对脓毒症的发病过程具有重要影响，它与炎性反应相互促进，共同构成脓毒症发生发展的病理关键。脓毒症时凝血系统被活化，并促进炎症的进一步发展；炎症也可引起凝血系统活化，二者相互影响，共同促进脓毒症的恶化。

尽管自“拯救脓毒症运动”的发起已有十余年，脓毒症的预后仍不是非常理想[9]。低分子肝素是目前临床上治疗脓毒症凝血功能障碍的抗凝剂，相关的荟萃研究表明[10-11]，低剂量肝素能改善脓毒症的高凝状态，降低DIC或MODS的发生率，减少患者住院天数，但是仍存在一定的出血风险，且临床疗效有待进一步证实。传统中医药对于治疗本病已有悠久的历史和丰富的经验，中医中药因为其整体疗效及对炎症和凝血的多重调节功效，在防治脓毒症凝血功能障碍中发挥了一定的作用，因此研究中医药防治脓毒症凝血功能障碍的研究具有现实意义。

1.2 脓毒症凝血功能障碍的中医病因病機

1.2.1 经典对于脓毒症的描述传统中医药并无脓毒症一病名，但是在“伤寒”“温病”“走黄”“内陷”等疾病中均有关于脓毒症的描述[12]。汉代张仲景《伤寒论》创立的六经辨证和明清时期温病学派创立的卫气营血辨证、三焦辨证，都是对感染性疾病脓毒症发生发展演化和治疗的研究。《黄帝内经·素问热论篇第三十一》：“今夫热病者，皆伤寒之类也。”《素问悬解热论篇第三十八》：《难经》伤寒有五“有中风，有伤寒，有湿温，有热病，有温病”，据此该病可属中医“伤寒”或“温病”的范畴。

1.2.2 现代研究成果 2013年发布的《脓毒症中西医结合诊治专家共识》[13]的发布，从脓毒症的不同阶段的中医病因病机着手，为脓毒症的中医辨证分型及规范诊疗指明了方向。大多数医家目前认为“毒、热、瘀、虚”4个方面为脓毒症的主要致病因素。毒邪内蕴是本病发生的重要条件，毒瘀阻络是本病病机的关键，刘清泉[14]提出“正虚毒损，络脉瘀滞”；赵淳教授指出“脓毒症病机多为素体正气亏虚，脏腑功能失调，气血阴阳失衡，外感毒邪，正不胜邪，气机逆乱而发病，严重者脏腑受损，甚者阴阳离决”[15]。关于脓毒症凝血功能障碍方面，洪峰等[16]将脓毒症凝血功能障碍归为“血瘀证”范畴。常见的为王今达等[17]的三证三法理论，根据脓毒症病情轻重及伴发并发症，将脓毒症凝血功能障碍视为瘀血症。

2 中医治疗凝血功能异常

通过活血化瘀法、通腑泄热法、清热解毒法治疗可以改善络脉瘀滞，从而减轻严重脓毒症的症状，遏制病情进展。

2.1 血必净

血必净注射液是在《医林改错》解毒活血汤的基础上化裁而成，红花为君，赤芍、川芎为臣，佐以丹参、当归，具有活血化瘀、行气止痛、清热解毒等功效，较多学者对血必净注射液改善脓毒症患者的凝血功能障碍的研究，证实血必净可改善脓毒症凝血功能障碍患者的内源性凝血系统，能增加血小板数目，增强血小板功能，缩短机体凝血激活时间[18-19]。张雷[20]运用血必净治疗脓毒症患者50例发现，血必净能够改善脓毒症患者的高凝状态，抑制过度炎性反應。

2.2 丹红注射液

丹红注射液由丹参、红花组成。李志云等[21]通过运用丹红注射液治疗严重脓毒症患者100例发现，治疗7 d后治疗组患者的凝血指标[血小板计数（PLT）、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD）]、血乳酸（BLA）与对照组比较均有统计学差异（P < 0.05），且治疗组患者28 d病死率比对照组低，提示丹红注射液可改善严重脓毒症患者凝血状态及低灌注缺氧代谢。

2.3 大承气汤

大承气汤由大黄、芒硝、枳实和厚朴四味中药组成，具有下瘀血、破坏瘾瘕积聚、荡涤肠胃、推陈致新等功效。有研究通过对应用大黄前后脓毒症患者血浆凝血酶原时间（PT）、TT、APTT、FIB和PLT计数的对比，发现其能显著改善患者PT、TT、APTT和FIB、PLT，对凝血功能具有保护作用，其作用机制可能在于大黄对PLT及凝血因子有保护作用[22]。吴建浓等[23]通过观察脓毒症患者大承气汤应用前后血浆PT、TT、APTT、FIB和PLT的变化，发现其能显著改善患者PT、TT、APTT和FIB、PLT，对凝血功能具有保护作用。实验研究表明[24]，桃核承气汤能够通过调节脓毒症大鼠EPCR水平的表达，抑制TNF-α水平，从而调控脓毒症的凝血-炎症水平。

2.4 清瘟败毒饮

清瘟败毒饮能拮抗血小板降低，具有明显的抑制发热作用，拮抗高黏综合征（血瘀），具有解聚、解黏、稀释血液作用。傅晓燕等[25]对38例脓毒症患者运用清瘟败毒饮干预治疗后发现，该方能减轻病程中PT、TT、APTT延长和PLT计数下降，对凝血功能障碍有保护作用。

2.5 扶正祛邪法

郭楠等[26]通过对60例脓毒症患者的治疗发现，生脉组、血必净+生脉组在中医症状及凝血功能改善上优于单纯西药组。益气扶正与化瘀解毒合用，可纠正患者凝血功能障碍，改善患者症状；由于益气扶正联合解毒化瘀法气血并重，有优于单纯益气扶正法疗效的趋势，为今后的临床治疗及大样本深入研究提供了思路。

3 总结

中医药防治脓毒症的研究从整体辨证出发，对脓毒症多环节防治进行了一系列研究，显示出了中医药整体治疗的一些优势，在防治脓毒症凝血功能障碍中发挥了一定的作用，但是目前的研究也存在一些问题，关于本病的病因病机、辨证分型仍缺乏统一规范的认识，在临床研究方面，多停留在简单的病例观察，缺乏高质量的多中心临床随机对照试验，且中药注射液也备受安全性等方面的质疑，这也是中医药现代化、规范化过程中需解决的迫切问题。今后应从辨证论治和整体观出发，优选组方配伍，深入进行中药复方、单味药多靶点作用机制的研究，并探索出一套遵循循证医学、令人信服的、适合中医的临床试验模式，研发出切实有效的新药，以期降低脓毒症的发病率和病死率。

[参考文献]

[1] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The Third International Consensus definitions for Sepsis and Septic Shock [J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[2] 郭清华，史春芝，王助衡，等.凝血功能紊乱与脓毒症严重程度及预后的相关性研究[J].医学临床研究，2015，32（2）：335-337.

[3] Yao YM，Luan YY，Zhang QH，et al. Pathophysiological aspects of sepsis：an overview [J]. Methods Mol Biol，2015，1237：5-15.

[4] 马晓春.加强对获得性凝血病的认识[J].中国实用外科杂志，2012，32（11）：885-886.

[5] Levi M，Schultz M，van der Poll T. Sepsis and thrombosis [J]. Semin Thromb Hemost，2013，39（5）：559-566.

[6] 章志丹.严重脓毒症致凝血功能障碍的新认识[J].中国实用外科杂志，2012，32（11）：891-894.

[7] 张卉，童亚林，姚咏明.脓毒症凝血功能紊乱的治疗策略[J].临床急诊杂志，2016，17（8）：577-580.

[8] 李鑫，马晓春.脓毒症疗程中的抗凝治疗[J].中国实用内科杂志，2015，35（11）：897-899.

[9] Rhodes A，Evans LE，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign：International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock：2016 [J]. Intensive Care Med，2017， 43（3）：304-377.

[10] Liu XL，Wang XZ，Liu XX，et al. Low-dose heparin as treatment for early disseminated intravascular coagulation during sepsis：A prospective clinical study [J]. Exp Ther Med，2014，7（3）：604-608.

[11] 劉志永，朱红，马晓春.肝素治疗脓毒症的系统评价[J].中华危重病急救医学，2014，26（3）：135-141.

[12] 王庆，赖国祥，吴文燕.中西医对脓毒症发病机制的研究进展[J].现代中西医结合杂志，2007，16（20）：2940-2942.

[13] 中国中西医结合学会急救医学专业委员会.脓毒症中西医结合诊治专家共识[J].中华危重病急救医学，2013， 25（4）：194-197.

[14] 刘清泉.对脓毒症中医病机特点及治法的认识[J].北京中医药，2007，26（4）：198-200.

[15] 唐彬，李云华，彭映辉，等.赵淳教授中西医结合救治脓毒症学术经验[J].中国中医急症，2010，19（6）：984-985.

[16] 洪峰，俞兴群.脓毒症凝血功能障碍的中西医研究进展[J].中医药临床杂志，2014，26（8）：864-866.

[17] 王今达，李志军，李银平.从“三证三法”辨证论治脓毒症[J].中国危重病急救医学，2006，18（11）：643-644.

[18] 高风江，任何菊，张玮曾，等.血必净注射液对创伤性脓毒症患者血清降钙素原、全血细胞计数及脏器功能评分的影响[J].临床合理用药杂志，2015，8（4A）：104-105.

[19] 孙红双，吕菁君，魏捷.血必净注射液对脓毒症患者凝血功能影响分析[J].临床药物治疗杂志，2015，13（4）：41-46.

[20] 张雷.益气扶正法对脓毒症患者炎症反应及凝血功能的影响[J].陕西中医，2016，37（10）：1381-1382.

[21] 李志云，杜仲平，王春雨，等.丹红注射液对严重脓毒症凝血功能及预后的影响[J].世界中医药，2015，10（8）：1197-1200.

[22] 俞林明，明志强，吕银祥，等.大黄对脓毒症患者凝血功能的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13（1）：48-50.