苦碟子注射液用药安全性的系统评价

崔瑞昭+谢雁鸣+廖星+王冀东

[摘要] 系统评价苦碟子注射液用药安全性。计算机检索Cochrane图书馆、Medline、EMbase、Web of Science、Clinical Trials、CBM、CNKI、VIP、万方数据库和中国临床试验注册中心，收集关于苦碟子注射液所有研究类型文献。根据纳入排除标准筛选文献、提取资料。所有纳入研究均按目前国际上公认的方法学质量评价工具或报告质量评价标准进行评估；采用Stata 12.0软件对苦碟子注射液的不良反应（ADR）进行Meta分析。该系统评价共纳入411个研究，最终分析315个研究，使用苦碟子注射液的患者共18 072例，累计发生330例ADRs和13例AEs。最常见的ADR为中枢及外周神经系统损害，加权合并发生率为2.9%[95%CI（0.022，0.036）]。该研究分析发现苦碟子注射液总体安全性可接受，现虽系统分析了关于该药安全性病例报告的直接证据，但缺少针对该药上市后安全性的机制研究或前瞻性长期的临床观察性研究，因此关于其安全性研究还需进一步深入；同时苦碟子注射液在适应症方面，存在严重超说明书使用范围，迫切需要相关部门制定用药规范，给临床用药提供更好的指导。

[关键词] 苦碟子注射液； 安全性； 不良反应/事件； 系统评价； Meta分析

[Abstract] To systematically evaluate the safety of Kudiezi injection. Databases such as Cochrane library， Medline， EMbase， Web of Science， Clinical Trials， CBM， CNKI， VIP， Wanfang and Chinese Clinical Trial Register were searched to collect the literature on all the study types of Kudiezi injection. Two researchers screened literature， assessed quality and extracted data according to inclusion and exclusion criteria. All studies were assessed by using internationally recognized methodological quality assessment tools or reporting quality evaluation criteria； Meta-analysis of adverse drug reaction/adverse events （ADR/AE） of Kudiezi injection was performed by using Stata 12.0 software. There were 411 clinical studies included， out of which 315 studies were analyzed finally. 18 072 patients in total used kudiezi injection， and there were 330 cases with ADRs and 13 cases with AEs. The most common ADR related system was the central and peripheral nervous system， with a weighted incidence of 2.9% [95%CI（0.022， 0.036）]. From the current evidence， the overall safety of Kudiezi injection was acceptable. Although data could be collected from all kinds of published reports， there are lack of mechanism experiments or observational studies with large samples of Kudiezi injection. Therefore， it is necessary to carry out further research on the safety of Kudiezi injection. Meanwhile， off label use of Kudiezi injection is common， so it is urgent for relevant governmental departments to formulate drug use specifications and provide better guidance for clinical drug use.

[Key words] Kudiezi injection； safety； adverse drug reaction/adverse events； systematic review； Meta-analysis

苦碟子異名满天星，药用原植物为抱茎苦荬菜Ixeris sonchifolia （Bunge） Hance，是菊科苦荬菜属二年生草本植物，以干燥全草入药。该药材目前尚未收入到《中国药典》，只在《内蒙古中草药》中记载，有清热解毒，活血止痛，排脓等功效[1-2]。苦碟子注射液是以苦碟子为原料提取精制而成的中药注射液。从国家食品药品监督管理总局（CFDA）的网站查询到，目前国内有2家公司生产苦碟子注射液，分别是通化华夏药业有限责任公司生产的碟脉灵注射液（国药准字Z20025450）和沈阳双鼎制药有限公司生产的悦安欣注射液（国药准字Z20025449）。苦碟子注射液主要化学成分为含黄酮类、腺苷、倍半萜内酯类和三萜皂苷类化合物等[3]。现代药理研究表明苦碟子注射液具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、增加纤溶酶活性、促进血栓溶解、扩张血管、降低血管阻力、增加脑和心血流量等作用[4]。苦碟子注射液现已广泛应用于临床，发现其在心脑血管疾病、糖尿病、眼底病变、呼吸系统疾病以及抗病毒、抗肿瘤治疗方面有重要的药用价值[5]。

近年来，关于苦碟子注射液的不良反应（adverse drug reaction，ADR）/不良事件（adverse event，AE）的报告时有发生，应引起广大医务工作者的重视。目前已有较多临床试验或系统评价对苦碟子注射液的有效性及安全性进行了评价，但此类评价主要针对某类疾病，侧重于有效性，对安全性重视不足。虽有多篇关于苦碟子注射液不良反应的文献分析，但其纳入文献的研究类型局限，多为病例报告。而本研究将系统地收集苦碟子注射液ADR/AE的各类研究，全面评估苦碟子注射液用药安全性，为临床应用提供安全性证据评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验、队列研究、病例对照、病例系列、病例报告。

1.1.2 研究对象 单独或联合服用苦碟子注射液的病人，病人无疾病诊断、病程、服药时间限制，无性别、年龄、地域限制。

1.1.3 结局指标 ADR/AE或其他毒副作用。不良反应分级标准[6]：不良反应结局：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能损伤；导致住院或住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况，因使用药品出现以上损害情景反应之一的称为药品严重不良反应。其他为轻度不良反应。同时对照现有最新说明书记载，如果说明书上无，则归为新的不良反应。

1.2 排除标准

重复文献、重复发表或所用文献有明显数据重叠的文献；文中未提及“不良反应”、“安全性”或“毒副作用”；相关的横断面研究，如一些基于个别医院的调研；无法提取数据的文献。

1.3 检索方法

英文检索以检索词"kudiezi"，"yueanxin"，"diemailing"，"kudiezi injection"在题名或摘要中检索以下数据库 The Cochrane Library（1993—2016年1月），Medline（1997—2016年1月），EMbase（1974—2016年1月），Web of Science（1997—2016年1月），Clinical trials（2016年1月）。中文检索以检索词“苦碟子”、“碟脉灵”、“悦安欣”在题名或摘要中检索以下数据库：中国期刊全文数据库CNKI（1979—2016年1月），中国生物医学文献数据库CBM（1978—2016年1月），中文科技期刊全文数据库VIP（1989—2016年1月），万方数据库（1998—2016年1月）。相关会议论文、学位论文等灰色文献都在上述数据库已检索。

1.4 数据提取及文献质量评价

1.4.1 文献筛选 2人根据纳入排除标准筛选文献，将题录导入Note Express 3.1软件，进行文献筛重、剔除，最后阅读全文筛选不符合的文献，最终汇总，当筛选不一致时由第三方定夺。

1.4.2 数据提取 在Excel中制定“文献信息提取表”，2位研究者根据预先设计要求提取关于病人性别、年龄、样本数、疾病诊断、干预措施、观察的安全性结局指标等方面的数据。如遇分歧，交由第3位研究者核对。提取数据时特殊情况根据Cochrane手册[7]处理，如3组对照试验：2组未使用苦碟子的试验合在一起对比苦碟子组；2组均使用苦碟子但剂量不同按病例系列提取。随机对照试验：2组均使用苦碟子降级为2个病例系列提取。

1.4.3 纳入研究 偏倚风险评估随机对照试验采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估工具[7]进行质量评价，包括随机分配系列的生成，分配隐藏，对病人、试验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结局数据不完整，选择性报告，其他偏倚等7个条目。将纳入RCTs分为3个质量等级：A级（低度偏倚），上述7个条目均满足者；B级（中度偏倚），1条或多条部分满足者；C级（高度偏倚），7条全部完全不满足者。并使用Revman 5.3软件生成文献质量评估图。非随机对照试验采用Downs and Black清单[8]进行质量评价，包括27项目，总得分为0～32分，总分高于16分，则被认为文献质量较高。观察性研究如队列、病例对照等采用NOS标准[9]进行质量评价。病例系列采用IHE[10]进行质量评价，主要包括20个条目，满足14个条目以上即认为文献质量较高。由于目前没有统一的病例报告的质量评价标准，故采用CARE报告标准[11]进行质量评价，主要包括14个条目，对每个做出“是”、“否”、“不清楚”、“不适合”的判断，满足7个条目以上即认为文献质量较高。

2 结果

2.1 文献检索结果

初始检索相关文献2 720篇，最终纳入单独或联合使用苦碟子注射液，并且文獻中提及了ADR/AE的研究共414篇，具体流程，见图1；按年份检索研究情况，见图2；按疾病检索研究情况，见图3。

2.2 纳入研究的一般情况

共纳入414篇文献，其中18篇在研究目的或观测指标中提及ADR/AE，但在结果中未进行描述；78篇在观察指标和结果未提及ADR/AE，而在讨论中有“该药副作用小、安全性高”等相关描述；这2类研究不做质量评价和信息提取。还有3篇病例报告内容重复未提取，最终纳入315篇文献，纳入研究的一般情况，见表1。

2.3 方法学质量评价结果

2.3.1 随机对照试验 采用Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估工具进行质量评价，共纳入230个研究。按照质量等级，其中28个研究属于B级，202个研究属于C级。

2.3.2 非随机对照试验 根据Downs and Black清单评价，16分以上为高质量研究。共纳入29个研究，均为低质量研究，见图4。

2.3.3 病例系列 按照IHE评价，14分以上为高质量研究。共纳入31个研究，只有3個高质量研究，其余均为低质量研究，见图5。

2.3.4 病例报告 按照CARE评价，7分以上为高质量研究。共纳入25个研究，只有2个高质量研究，其余均为低质量研究，见图6。

2.4 ADR/AE结果

2.4.1 病例报告 纳入25个病例报告，给药途径均为静脉滴注，涉及25名患者共发生25例不良反应。按照ADR/AE分级标准，共11例严重不良反应，14例中轻度不良反应。病例报告基本情况，见表2。

2.4.2 不良反应情况 从患者的使用剂量、溶媒、疾病、厂家、用药方式、不良反应发生时间、表现、处理等方面分析苦碟子注射液不良反应情况。纳入25个研究均明确提出使用剂量，1个[19]为10 mL，9个[14-16，20，23，29，32，34，36]为20 mL，4个[17，21，24，35]为30 mL，11个[12-13，18，22，25-28，30-31，33]为40 mL，均未超出说明书范围；溶媒除3个[13，21，34]为500 mL生理盐水，7个[12，15，18，26，29-30，33]为250 mL生理盐水，2个[32，36]为500 mL葡萄糖溶液外，其余均为250 mL葡萄糖溶液；用药方式均为静脉滴注；9个研究[12-14，19-20，32-33，35-36]超出了说明书适应症范围；10个研究[12，14-16，20，22-23，28，31，34]的厂家是沈阳双鼎制药有限公司，7个[26，29-30，32-33，35-36]是通化华夏药业有限公司，其余8个[13，17-19，21，24-25，27]未提及厂家；不良反应的出现时间跨度很大，1例[27]用药后5 min就出现，1例[24]用药后8 d才出现；11例[12，15-16，20，23，25-26，28，31-32，36]出现严重不良反应，均为严重过敏反应，表现为高热寒战、胸闷气短、呼吸困难、呕吐、四肢冰冷、意识模糊等症状；其余14例轻度不良反应，其中6例[14，17，21-22，24，27]过敏反应，表现为皮肤瘙痒、皮疹、喉头水肿、哮喘、药疹等，3例[13，19，29]出现血压升高、头痛头晕等，1例[16]出现心慌胸闷，1例[35]出现泌乳，1例[18]出现迟发型过敏反应，表现为心前区及后背发紧，全身抖动，2例[33-34]出现四肢疼痛，并伴腹痛和全身乏力等症状。不良反应1例[35]未处理，其余均采用停药、对症处理等的方法；最终都缓解或恢复正常，见表3。

2.4.3 其他研究类型（RCTs、Non-RCTs、病例系列） 纳入289篇文献，文献研究的基本信息包括：纳入研究的研究类型、疾病类型、样本量、受试者的基本信息（男女比例和年龄）、受试者的用药情况（药物种类、是否联合用药、给药途径、溶媒、用药剂量和疗程）、用药后出现的AE或ADR以及处理措施。

对部分研究数据处理：共纳入289个研究，其中230个RCTs研究中，11个研究报道了3组对比情况，将数据合并苦碟子试验组和未使用苦碟子对照组；20个研究试验组和对照组均使用苦碟子注射液，将研究降级，数据拆分为40个病例系列。29个非随机对照研究中，1个研究试验组和对照组均使用苦碟子注射液，将研究降级数据拆分为2个病例系列。经过拆分和转变后，最终得到311个研究，包括210个RCTs，28个非随机对照试验，73个病例系列。

不良事件包括6个研究报告了13例AEs，其中死亡5例，心血管事件（再狭窄）1例，心肌梗死1例，急性肠炎、中风后精神异常、消化道出血、脑出血、急性左心衰等6例，其余研究均未提及AE发生情况。

不良反应包括12个研究报告了ADR，但未进行具体有关ADR人数的统计；2个研究报告了ADR的人数，但未进行具体症状的描述；以上14个研究不做分析。297个研究共报告了292例ADRs，有2例严重不良反应，表现为心脏毒性反应；其余研究均未发生ADR。根据《WHO药品不良反应术语集》中累及的系统-器官代码检索目录分类[37]，292例不良反应分布特点见表3。

7个研究用药剂量为50 mL·d^-1，报告了3例ADRs；2个研究用药剂量为60 mL·d^-1，报告了5例ADRs；均超出了说明书范围。5个研究未提及用药剂量，其余297个研究中，用药剂量为20，40 mL·d^-1，发生ADRs的例数最多，见表4。

苦碟子注射液说明书规定：“用于瘀血闭阻的胸痹，证见胸闷、心痛，口苦，舌暗红或存瘀斑等。适用于冠心病、心绞痛见上述病状者。亦可用于脑梗塞者”。在297个研究中，符合说明书适应症的临床试验共187个。45个研究中使用苦碟子注射液的患者

3 183名，报告了215例ADRs/AEs，占总人数的6.75%。不符合说明书适应症的临床试验共110个。24个研究中使用苦碟子注射液的患者1 428名，报告了90例ADRs/AEs，占总人数的6.30%。

在297个研究中，其中联合用药共272个研究，使用苦碟子注射液的患者15 130名。其中65个研究报告290例ADRs/AEs，占总人数的1.92%。非联合用药共25个研究，使用苦碟子注射液患者共2 010例。4个研究报告了15例ADRs/AEs，占总人数的0.75%。

297个研究，其中1个研究采用注射方式，其余均采用静脉滴注。分析了16 794名患者的数据，其中以0.9%NS 250 mL或者5%GS 250 mL作为溶媒使用的最多，共9 142名，占总人数的54.44%，报告了203例ADRs/AEs。21个研究经调整滴速或减慢滴速后，ADRs消失，见表5。

2.4.4 中枢及外周神经系统损害的ADR率的Meta分析 选择报告最多的中枢及外周神经系统损害的ADR进行Meta分析。苦碟子注射液造成中枢及外周神经系统损害的表现主要是头晕、头昏、头胀及头痛。仅考虑病例系列（RCT和Non-RCT研究忽略对照组），分别按照疾病、用药剂量和用药时间进行ADR发生率的合并分析。

纳入36个研究，合计2 199例苦碟子用药者，共报告117例ADRs，Meta分析显示，加权合并的ADR发生率为2.9%[95%CI（0.022，0.036）；I²=63.24%，P=0.002]。亚组分析结果显示疾病种类、用药剂量、用药时间的ADRs发生率差别很小，各个亚组可信区间之间有交叉，提示加权合并的ADR发生率差异无统计学意义，见表6。

2.4.5 发表偏倚 用中枢及外周神经系统ADR发生率的文献绘制Begg漏斗图分析其发表偏倚，漏斗图见明显偏倚，同时也不排除低质量小样本试验过多所导致，见图7。

3 讨论

3.1 苦碟子注射液不良反应发生的影响因素探讨

本研究共分析了322个研究，共报告了13例AEs和330例ADRs，其中13例为严重ADRs，其余均为轻度ADRs。13例严重ADRs大多为严重过敏反应；轻度ADR中最常见为中枢及外周神经系统损害，经Meta分析显示不良反应率分别为2.9%。目前研究显示产生ADR/AE可能与中药注射液药物本身、用药剂量和方式、溶媒与滴速、联合用药情况有关[38-40]。

3.1.1 药物因素 苦碟子注射液所用的原料抱茎苦荬菜为野生药材，目前企业确定了药材的采收基地，同时严格规定了药材炮制加工、储存运输等环节操作方法，建立一系列标准操作规程，各环节均按照GAP的管理要求严格执行，能够保证药材治疗的均一稳定性。在生产过程中，采用药用质量标准进行检验，增加提取各工序生产控制手段，保证了苦碟子注射液的质量要求[41]。根据现有检索，本研究尚未发现有关苦碟子注射液发生ADR的人体机制研究。苦碟子注射液的有效成分是总黄酮、腺苷、倍半萜内酯类和三萜皂苷类化合物。其所含黄酮类化合物主要以木犀草素及糖苷含量较高[3，42-43]。尽管生产过程极其严格，但除主要成分外，仍含有甾醇、香豆素、木脂素、维生素、氨基酸、糖等化合物，存在发生过敏反应的可能[44]。中药注射液成分复杂，除本身有致敏原外，制剂中的添加剂、增溶剂、微粒等使注射剂的成分变得复杂，很可能会诱导过敏反应、输液反应、肝肾损害等ADR/AE[45]。

3.1.2 用药剂量和方式 苦碟子注射液说明书中规定：“静脉滴注，1次10～40 mL，1日1次”。李志强等[46]对苦碟子注射液进行了急毒及长毒的動物实验研究，乔艳玲[47-48]等对苦碟子注射液进行了体内和体外2方面的安全性研究。研究均显示苦碟子注射液最大剂量未见毒性反应。本研究所纳入的研究均采用静脉滴注；其中10个研究，用药剂量超说明书使用，仅有3个研究报告了8例ADRs，剩余的7个研究均未见ADR。尽管实验研究表明苦碟子毒性很小，但作为临床工作者应严格遵循说明书用药，尽量避免ADR发生。

3.1.3 溶媒与滴速 说明书中规定：“用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释至250～500 mL后应用”。7个研究使用10%的葡萄糖溶液，其中1个研究报告了8例ADRs；说明书中并未给出具体滴速建议，23个研究由于滴速过快导致ADRs。药物浓度过高、静脉滴注速递过快，单位时间进入体内的微粒可能超过阈值，药物刺激性也可能增大，易导致输液反应。每10 mL苦碟子注射液应用不少于100 mL的规定溶媒稀释，滴速以每分钟不超过40滴为宜。在临床使用过程中应注意观察，加强用药监护。

3.1.4 联合用药 苦碟子注射液说明书注意事项中指出药品应单独使用，禁忌与其他药物配伍使用。本研究从统计数据看出联合用药ADR/AE发生率较高。苦碟子注射液为中药制剂，其有效成分的含量及性质较为复杂，尤其是注射液本身的特点及特殊性决定了与其他药物配伍时容易发生各种化学变化，存在与多种药物配伍禁忌[49-54]。因此，苦碟子注射液临床使用应单独使用，禁与其他药品配伍使用，并谨慎联合用药。如需联合用药，应谨慎考虑与苦碟子注射液的间隔时间以及药物相互作用等问题。

3.1.5 适应症情况 纳入分析的322个研究，符合适应症的研究有203个。其中61个研究，3 199名患者使用了苦碟子注射液，报告了231例ADRs/AEs，发生率为7.22%；超出适应症的研究有119个，占总研究数的37%左右。其中33个研究，1 437名患者使用了苦碟子注射液，报告了99例ADRs/AEs，发生率为6.99%。研究发现临床苦碟子广泛用于治疗急性病毒性脑炎，颅脑损伤后脑缺血，老年性痴呆，前部缺血性视神经病变，经皮冠状动脉介入治疗术后，年龄相关性黄斑变性，动脉粥样硬化，贝尔麻痹，椎动脉型颈椎病，脑心综合征，视网膜出血，糖尿病，黄疸型肝炎，腰椎管狭窄症，恶性肿瘤，肾病综合症，视网膜静脉阻塞，血栓性浅静脉炎等。本研究认为，超过说明书的药物治疗需要高级别证据的支持，目前基于实验研究的苦碟子注射液研究较多，期待更多的临床研究问世，通过加大对超说明书用法进行循证医学研究，并取得国家药监部门认可以确保临床合理使用。同时建议相关部门应对超说明书用药患者开展药物检测工作，对超说明书用药疗效进行认真分析，对超说明书导致的不良事件进行认真审查，查明导致不良事件发生的原因上报有关部门，发表相关报告研究，指导临床医生合理用药。避免临床医生因不正确使用苦碟子注射液，直接导致ADR/AE的发生。

3.2 对于ADR/AE的判断

药品不良反应（ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[55]。药品不良反应是药品固有特性所引起的，任何药品都有可能引起不良反应。药品不良事件（AE）是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系[56]。本研究主要基于广义ADR定义，即由药物及其制剂的相关物质引起的与用药目的无关的和有害的身心反应。ADR是指因果关系已确定的反应，而AE是指因果关系尚未确定的反应。

目前国内不良反应因果判断标准主要有：卫生部药物不良反应监察中心制定的药品与不良反应因果关系判断标准[57]、Naranjo提出的判定标准[58]。而本研究所纳入的文献所关注的ADR/AE均未按ADR/AE因果判断标准进行评估；所纳入的研究中，只有6个研究报告了AE，其余均未提及AE发生情况。建议大力支持医护人员上报ADR/AE，同时医护人员应该ADR/AE判定相关标准严格执行，以便于同行人员研究与借鉴，更好地服务于临床。

3.3 研究局限性

本系统评价的报告尽可能参考了Liliane Zorzela等[59]制定的最新安全性系统评价的报告规范，但由于没有定量合成，所以有些条目并不完全适用。本研究对苦碟子注射液已发表的文献进行充分的检索，同时尝试用Meta分析方法对其ADR发生率加以评价。但纳入文献的方法学质量评价都较低，且存在发表选择性偏倚，全部研究为中国内地研究；大部分研究只讨论发生了不良反应，具体何种不良反应及详细情况并未提及，给安全性评价带来很多不便。同时本研究纳入的原始文献中很大一部分为联合其他药物治疗某种疾病，无法客观正确地判断发生的不良反应到底是有何种药物引起。再有因不得苦碟子注射液的使用总量数据，本研究仅能统计公开发表的ADR/AE例数和发表事件总例数的相对百分率。因此，并不能对苦碟子注射液临床用药安全性做出全面肯定性评价。

通过本研究可清楚地认识到苦碟子注射液临床用药安全性尚可，但存在一些问题急需关注并解决。第一，苦碟子注射液存在较为严重的超说明书用药情况，临床医生应严格遵守说明书用药，同时需要有关部门进行规范管理或开展进一步研究拓宽该药的适应症及用药范围；第二，用药说明书需进一步完善及补充关于配伍禁忌及溶媒的选择；第三，相关苦碟子注射液用药安全性的报告不够重视或报告不规范，对ADR与AE混淆不清，导致无法准确估计其发生率；第四，关于苦碟子注射液的临床研究质量普遍较低，有待未来各种类型的研究提高质量并进行规范报告。第五，由于本研究是基于文献的二次研究，对于真实世界中该药ADR/AE的发生情况，需要进行高质量的大样本、前瞻性、多中心、长时间的监测研究，以确定苦碟子注射液的用药安全性。

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[责任编辑 张燕]