致心律失常性右心室心肌病临床表现与诊断

魏孟严，郑明奇

(河北医科大学第一医院 心脏中心，河北 石家庄 050031)

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致心律失常性右心室心肌病临床表现与诊断

魏孟严，郑明奇

(河北医科大学第一医院 心脏中心，河北 石家庄 050031)

这篇综述是对致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， ARVC)在病因学、临床表现和诊断的更新。ARVC是一种常染色体显性遗传疾病，其典型症状为心悸、心源性晕厥和室性心律失常所致的心脏骤停。诊断的主要标准和次要标准基于2010年专家组修订的标准，从6个不同方面对检查结果进行评估。影像学在ARVC诊断中很重要，包括超声心动学和心脏MRI。心电图和信号平均心电图用来分析除极和复极的异常。室性心律失常被认为是诊断ARVC的一个主要标准。2010年专家组修订的标准(Task Force Criteria revised，TFC)也包括了ARVC家族史和相关突变的检查。

心律失常性右心室发育不良；桥粒；超声心动描记术；心电描记术；心律失常， 心性

郑明奇，博士，主任医师，教授，心内1科副主任，硕士生导师。致力于心律失常相关机制的研究。现任中国心电学会委员，河北省医学会心脏起搏与电生理分会委员，河北省心脏健康教育联盟秘书长，河北省心律学会委员，石家庄市医学会全科医学专业委员会常委，河北省医学会内科学分会青年委员。承担国家自然科学基金1项，省级以上课题15余项，其中以第一主研人承担课题10项。在核心期刊发表论文40余篇，其中第一作者论文25篇，SCI收录论文16篇，参编著作11部。获河北省科技进步二等奖1项；河北医学科技奖一等奖3项。

致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy， ARVC)是一种慢性、渐进性、遗传性心肌病，也是年轻健康人心脏性猝死的一个主要原因[1]。ARVC的发病率估计为1∶1000～1∶5000，猝死可能是其首要症状。以前该病被命名为致心律失常性右心室发育不良，认为此病为一种发育缺陷性疾病。但是，该病在出生时很少有心肌的改变，最近的研究认为ARVC是一种由基因决定的进展性心肌病。ARVC多累及右心室心肌，但也常影响左心室心肌，也可能表现为左心室优势受累。因此最近的报道常使用的术语为致心律失常性心肌病。本文将对ARVC的病因学、临床表现和诊断进行全面阐述。

1 病因学和相关基因

分子基因报告揭示了ARVC主要是一种常染色体显性遗传疾病。ARVC疾病的相关基因主要编码桥粒蛋白。最近研究报道了很多ARVC相关的基因，但这些基因的变异频率尚不清楚[2-5](表1)。桥粒蛋白增加组织的强度，特别是在机械应力作用的组织中分布较多。桥粒蛋白缺陷可以引起心肌细胞渐进性丢失，最终被纤维-脂肪所代替。心肌闰盘蛋白的组成部分，如桥粒蛋白、连接蛋白43(缝隙连接)和Nav1.5(钠离子通道)共同组成蛋白相互作用网络，以调控细胞兴奋性、细胞间黏附力和细胞间耦联[3]。桥粒蛋白功能障碍可降低细胞间黏合力，这作为ARVC的发病机制已经被讨论，并且心肌间闰盘缝隙连接蛋白的减少似乎与ARVC基因表型相关。桥粒蛋白或桥粒相关蛋白缺陷也导致细胞间连接发生改变，从而影响离子通道重构[6]。细胞内信号的失调控可以促进ARVC心肌炎症和纤维脂肪浸润。机械应力可以进一步增大桥粒蛋白功能障碍，这对于在运动员中频繁发现ARVC疾病可能是一种解释[7]。实验研究表明，在ARVC相关基因突变的小鼠，剧烈运动可以加速其右心室功能障碍。几项研究表明，运动是室性心律失常的一个重要触发因素，可能使ARVC预后恶化[7-9]。

表1 ARVC和ARVC相似疾病所相关的基因[2，4]

2 临床表现

AVRC典型的临床表现主要在青年期，但也会出现较晚。发病率与年龄和性别相关，并且临床表现和疾病进展经常多变[5]。ARVC虽然为常染色体显性遗传，性别在遗传学上的影响是相等的，但其临床显现率男性是女性的3倍以上。

青少年和年轻患者表现为心悸、室性期前收缩、室性心律失常、可疑的心源性晕厥或者心脏骤停时，临床医师应考虑ARVC。室性心动过速伴左束支传导阻滞形态，电轴极度右偏暗示ARVC；但是其他室性心动过速形态亦不能排除ARVC。

ARVC疾病进展过程的3个阶段描述如下：

(1) 早期的“隐匿阶段”，患者常无症状，但有室性心律失常和心源性猝死的风险[5]。

(2) 明显的“电学改变阶段”，患者有心律失常的症状，传统影像学检查能或不能发现右心室形态学异常。

(3) 疾病弥漫性进展导致右心室、左心室或全心衰竭，经常合并室性心律失常。

疾病进展包括威胁生命的室性心律失常可能表现为周期性的猝发，而不是一个连续的进程。环境因素，比如锻炼和炎症，也可能会加快疾病的进展[7-8]。

3 诊断

2010年ARVC诊断标准的修订主要将精准的定量引入到各个标准中[10]。目前2010年专家组修订的标准(Task Force Criteria revised，TFC)对ARVC诊断的标准包括6个方面：心电图的复极和除极异常，是否存在室性心律失常，形态学和功能学改变，组织病理学，家族史和基因检测。根据检查结果综合考虑将诊断分为3级：“明确的”，“临界的”或“可疑的”ARVC。ARVC的诊断标准分为主要标准和次要标准(表2)[10]。

(1)明确的ARVC诊断包括：来自不同类别的2个主要标准，或者1个主要标准加2个次要标准，或者4个次要标准。

(2)临界的ARVC诊断包括：来自不同类别的1个主要标准加1个次要标准，或者3个次要标准。

(3)可能的ARVC诊断包括：来自不同类别的1个主要标准，或者2个次要标准。

因此，必须使用几种不同的诊断类别来共同评估ARVC患者，包括临床检查和家族史，心电图，信号平均心电图，动态心电图，影像学(超声和心脏磁共振成像)，以及基因学检测。如果需要进一步评估，可采用运动试验，心肌活检和辅助的诊断手段如侵入性电生理检查进行电解剖标测及冠状动脉造影/冠状动脉CT。

表2 2010年专家组修订的ARVC诊断标准

4 影像学

4.1 超声心动学 超声心动学是ARVC影像诊断的一线手段，也是ARVC患者随访最常用的影像工具。ARVC患者典型的影像学特征是右心室扩大以及右心室局部或整体功能降低。2010TFC[10]包括使用超声心动图评估右心室失去运动能力，运动障碍，或者联合测量右心室流出道(right ventricular outflow tract， RVOT)直径和右心室局部改变来评估动脉瘤。RVOT直径可通过测量胸骨旁长轴或者胸骨旁短轴获得。测量胸骨旁短轴可以评估其近端直径。通过超声心动图诊断ARVC具有较高的难度，要求诊断医师有较高的专业技能。由于右心室复杂的解剖和负荷依赖，使右心室功能的定量评估具有挑战性。通过应变超声心动图能进一步对右心室功能进行评估[12]，通过此方法测定ARVC患者的右心室和左心室功能会偏小，但在目前的2010TFC标准中并不包括应变超声心动图。

4.2 心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance， CMR) CMR是诊断ARVC的首选影像学方法。CMR不仅可以提供心肌的组织学特征，识别心肌内脂肪和纤维，还能评估双心室的结构和功能[13-14]。延迟钆增强成像(Late gadolinium enhancement， LGE)常用于评估心肌纤维-脂肪化浸润，这可能有助于ARVC与其他心肌病的鉴别[14]。然而，在ARVC患者，典型的纤维-脂肪取代心肌多发生在心外膜下层，这通过LGE的心脏磁共振成像难以检测到。而且，已经意识到通过CMR会对ARVC有过度诊断的风险。CMR的主要缺点是利用度有限，并且对数据的评估和解释有较高的技术要求。同时，右心室的复杂解剖明显的限制了所有的影像学方法包括CMR。通过CMR诊断ARVC的主要标准和次要标准如表2所示。

5 组织学特征

对原因未明的心肌病患者或者伴室性心动过速但结构改变不典型的ARVC患者可行心肌活检[15]。组织学特征包括纤维-脂肪组织替代心肌细胞。为满足2010年TFC的主要诊断标准，异常组织应该被形态学量化，但是许多中心通过目测法来评估。由于疾病的斑片状分布，心肌活检诊断的敏感性较低。活检最常取材于室间隔，然而病变组织却最常分布于右心室游离壁。特别注意的是，当对薄且运动障碍的右心室游离壁进行活检时，不能忽视穿孔和心包压塞的风险。

6 去极化和复极化异常

6.1 十二导联心电图 复极化异常表现为右胸导联V1-V3导联T波倒置逐渐加深，当患者年龄>14岁而无右束支阻滞时，这可作为一条主要诊断标准。ARVC的心室除极异常与右心室传导渐进性延迟有关，主要表现在右胸导联上。传导延迟最常表现为QRS波终末激动间期(terminal activation duration， TAD)延长，其在V1-V3导联超过临界值55 ms[11]。TAD测量是指从S波的最低点到最后去极化偏移[11]。在严重的ARVC疾病中，VI-V3导联出现振幅低的ε波是2010TFC诊断中的一条主要标准。这些可从QRS波终末分辨出来[16]。然而，QRS波终末并不总是那么清晰。为避免这样的困扰，TAD的测量包括终末去极化偏移以及ε波[11]。

6.2 信号平均心电图(signal-averaged electrocardiography， SAECG) SAECG是指将多个QRS波群(通常是连续250个QRS波群)进行平均，以排除随机噪音，并显示可能存在的晚电位[16]。晚电位被认为代表着电学的除极异常，这在2010TFC中是一条次要标准。异常数值如下：

(1)滤过后QRS间期≥114 ms

(2)终末QRS幅度<40 μV，间期≥38 ms

(3)终末40ms的电压平方根≤20 μV

如果上述参数≥1项即为异常，满足2010TFC的一个次要去极化标准。

SAECG异常对ARVC诊断不是特异性的，其也可见于其他的心肌组织异常条件包括缺血性心肌病的疤痕组织和心肌炎。

7 室性心律失常

ARVC的室性心律失常包括室性期前收缩、非持续性室性心动过速、持续性室性心动过速和可致心脏骤停的心室颤动。在疾病的终末期，室性心律失常发生机制为折返环，这是由于传导路径延长，缓慢传导和重要心肌束嵌入纤维组织的位点不匹配。心律失常的其他机制可能是肾上腺素刺激下心肌自律性增加，如运动时。在心外膜和心内膜心肌以及未受损的心内膜下心肌之间动作电位时程扩布异常可能会导致多形性室性心动过速。如果典型的室性心动过速起源于右心室下壁或右心室心尖部，且伴有左束支传导阻滞形态和电轴极度右偏时，此类室性心律失常被认为是一条主要标准。持续性或非持续性室性心动过速伴其他电轴方向或者不明时被考虑为一条次要标准。老年患者的ARVC的室性心律失常持续时间长，但心室颤动很少见，这些患者常出现与疤痕相关且血流动力学稳定的室性心动过速[5]。

8 动态心电图

动态心电图常用来诊断ARVC，但是其对ARVC患者的随访甚至更重要。在2010TFC诊断标准中，室性期前收缩>500/24 h被认为是一条次要标准。2010TFC中没有规定室性期前收缩的QRS波形态，这是因为动态心电图导联数量的限制而不能进行形态学的诊断。

9 心腔内电生理检查

电生理检查不包括在ARVC患者的标准诊断性检查中。对于随访中发生的室性心动过速，诱导室性心动过速的预测价值已被探讨。心腔内电生理检查在反复发作单形性室性心动过速的ARVC患者的价值是评估能否对室性心动过速消融，或者与宽QRS波群心动过速伴左束支阻滞进行鉴别诊断。在选定的患者中，电-解剖标测常用来显示病变的心肌区域，并且有助于与流出道室性心动过速鉴别诊断[17]。

10 家族史和基因研究发现

基因检测在诊断ARVC中的重要性逐渐增加。在可疑的ARVC患者中，确定致病性或可能致病性的ARVC相关突变基因是一条主要的诊断标准[10]。目前，已知大约12个不同基因的突变是致病原因[18]。所发现的致病性或可能致病性的基因突变仅存在于40%～60%的ARVC患者中，另外有16%的基因突变分析不能确定其意义。判断基因变化是否具有潜在的致病性经常面临挑战[2，5]，并且信号噪声比在ARVC患者中似乎低至4∶1，即显著低于其他遗传性心律失常症状[19]。随着新一代测序技术的提高和技能的进步已经创新性地完全改变了基因检测的方法。ARVC基因突变的大型数据库已经公开，这可能有助于解释ARVC的基因研究结果。最初认为基因变异可引起致病，但外显子组研究表明，在普通人口中，基因的变异率要远远高于实际的临床患病率1000多倍[2]，并且可能仅是轻微致病甚至不致病。

根据2010TFC的ARVC诊断标准，对ARVC全面或针对性的基因检测对患者来说是有用的(Ⅱa)。基因检测没有发现目前已认定的突变基因并不能排除诊断。根据2010TFC诊断标准，基因检测可应用于可疑的ARVC中(Ⅱb)，但对仅有一个次要标准的个人并不推荐(Ⅲ)。ARVC基因突变阳性先证者的一级亲属有50%的风险携带疾病突变基因并伴有不全外显率。因此，推荐对于这些一级亲属进行突变特异性检测(I)。对基因突变阳性的家庭成员要求进行诊断性检查，并且监测到适当年龄。

在一些ARVC患者中发现了基因的复合杂合性或双基因杂合性。有报道显示，在这些患者中显示有更严重的疾病[5]。

ARVC常染色体隐性遗传形式非常罕见，在Naxos疾病中已经被描述。Naxos疾病包括典型和严重的ARVC心脏病，还包括其他心脏外的特征如羊毛样头发和掌跖角化症。

ARVC的特征是桥粒突变引起的疾病表现。ARVC的表型可能由肌联蛋白、肌间线蛋白和核纤层蛋白基因突变所引起。已有报道显示肌联蛋白基因突变也存在于肥厚性和扩张型心肌病中。桥粒斑菲素蛋白2基因突变在Brugada综合征患者中被描述[3]。此外，兰尼碱受体2基因也被认为是ARVC相关的基因，虽然最近研究显示其与儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速有很强的相关性[10]。

11 对ARVC患者临床决策和随访的其他重要检查：运动试验

ARVC患者大多是年轻、原本健康的人，经常从事体育活动。文献中并没有述及运动试验对ARVC的诊断和治疗。但在最近的一项研究中表明，许多ARVC研究项目中，运动试验有潜在的致ARVC典型心电图的改变[20]。此外，在高剂量异丙肾上腺素作用下，其致心律失常性对于早期诊断ARVC具有高度敏感性[21]。这些观察结果的临床意义仍有待进一步确定。

其他诊断方法，如冠状动脉造影、冠状动脉CT、右心室血管造影术和电生理研究均可在个别患者应用。

12 鉴别诊断

对于室性期前收缩和(或)室性心动过速引起心悸的患者，具有挑战性的鉴别诊断是良性特发性右心室流出道室性心动过速(RVOT-VT)。相反，ARVC患者预后更严重，且治疗方案不同；因此，正确的诊断十分重要。此外，对ARVC患者室性期前收缩更不应行局灶性消融，因为其具有复发性和渐进性的特点。

对结构异常和右心室扩张的患者，与ARVC的鉴别诊断包括先天性心脏病如非常罕见的Uhl疾病。肺动脉高压、房室间隔缺损伴左向右分流，右心室心肌梗死，扩张型心肌病和心肌炎是其他可能需要进行鉴别诊断的疾病。另外，结节病与ARVC的表型相似，可能有潜在的机制关联。结节病表现为心电图右胸V1-V3导联T波倒置、频繁室性期前收缩和多种右心室形态异常。心脏核磁共振成像(CMR)和心内膜下活检均有助于正确诊断。最后，由于体育活动产生的生理改变可以模拟ARVC，并且在高水平的运动员中，生理改变与病理改变之间存在模糊的灰色地带[22]。

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Advances of clinical manifestations and diagnosis in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy

Wei Mengyan， Zheng Mingqi

HeartCenter，theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050031，China

ZhengMingqi，Email:mzheng2020@163.com

This review aims to give an update on the pathogenesis， clinical manifestations， and diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy(ARVC). Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy is mainly an autosomal dominant inherited disease. Classic symptoms include palpitations， cardiac syncope， and aborted cardiac arrest due to ventricular arrhythmias. Diagnosis is based on the presence of major and minor criteria from theTaskForceCriteriarevisedin2010(TFC 2010)， which includes evaluation of findings from six different diagnostic categories. Imaging is important in ARVC diagnosis， including both echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging. Electrocardiograms(ECGs) and signal-averaged ECGs are analyzed for depolarization and repolarization abnormalities. Ventricular arrhythmias are considered a major diagnostic criterion. Family history of ARVC and detection of an ARVC-related mutation are included in TFC 2010.

arrhythmogenic right ventricular dysplasia; desmosomes; echocardiography; electrocardiography; arrhythmias， cardiac

河北省科技计划项目(16277707D)；河北省自然科学基金面上项目(H2015206386)；河北省医学科学研究重点课题计划(20150191)

郑明奇，Email: mzheng2020@163.com

R726.2

A

1004-583X(2017)07-0565-06

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.004

2017-06-26 编辑:张卫国