载脂蛋白E基因多态性与急性冠脉综合征患者近期预后相关性

夏经钢，许 骥，郝恒剑，尹春琳，徐 东

(首都医科大学宣武医院 心脏科， 北京 100053)

·论著·

载脂蛋白E基因多态性与急性冠脉综合征患者近期预后相关性

夏经钢，许 骥，郝恒剑，尹春琳，徐 东

(首都医科大学宣武医院 心脏科， 北京 100053)

目的 探讨载脂蛋白E(ApoE)基因多态性与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome， ACS)患者近期预后的相关性。方法 选择2016年10月至2017年1月收治的88例ACS患者为研究对象，用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)和PCR扩增技术对研究对象的ApoE进行测定，并根据表型进行分组，观察并比较各组基线资料、冠状动脉病变支数，入院即刻GRACE评分，以及随访1个月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events， MACE)。结果 ①ApoE4表型25 例、E3表型45例、E2表型18 例。②与E2组相比，E4组血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平，冠状动脉多支病变例数，入院即刻GRACE评分显著增多(P<0.05)。③与E2组相比，E4组随访1个月的MACE显著增加(P<0.05)。结论 ACS患者近期预后与ApoE基因多态性可能有着重要的联系，其中ApoE4可能对ACS的预后有重要影响。

急性冠状动脉综合征；载脂蛋白E；基因；预后

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是严重影响人类健康和生活质量的常见疾病之一，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome， ACS)是冠状动脉疾病的一种严重类型，是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛。动脉粥样硬化斑块的不稳定是ACS发病的共同机制。以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为代表的血脂异常是ACS起病，发生，发展的重要危险因素，因此调脂，稳定斑块是治疗ACS的基石。随着对冠心病深入研究发现，载脂蛋白E(ApoE)作为脂蛋白中一种非常重要的成分，而且存在多态性，被认为是冠心病的遗传标记[1]。目前有关ApoE基因多态性方面的临床研究主要集中在ApoE基因多态性对血脂水平的影响[2-3]，降脂药物的疗效的影响[4]以及冠心病发病率的影响[5-6]方面，而在冠心病的严重类型ACS中，研究较少。本研究旨在初步探讨ApoE基因多态性与ACS患者近期预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 入选标准 ACS于急诊或择期行冠状动脉造影的患者，其中冠状动脉单支病变是指1支主要心外膜冠状动脉或其主要分支直径狭窄超过50%以上，冠状动脉多支病变是指至少2支主要心外膜冠状动脉或其主要分支直径狭窄超过50%以上。

1.2 排除标准 ①既往有脑出血病史，3个月内有缺血性脑卒中、活动性出血及重大手术病史者；②有严重肝、肾功能障碍者；③既往有支气管哮喘病史；④血小板计数<100×109/L；贫血(血红蛋白<100 g/L)；⑤对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，他汀类药物以及对比剂有禁忌或过敏。

1.3 试剂及仪器 ApoE基因分型芯片法检测试剂盒(珠海赛乐奇生物)。PCR 扩增仪(ABI2720)，基因芯片阅读仪(Sinochips-PGA，珠海赛乐奇生物技术)。

1.4 分组和检测指标 入选2016年10月至2017年1月ACS患者88例，根据既往史和入院情况均给予强化抗栓，调脂稳定斑块，改善心肌缺血，控制危险因素，治疗合并症等综合治疗。入院禁食12 小时 后次晨采静脉血，分离血清后用基因分型芯片法测定ApoE基因并分型，根据ApoE基因表型分型的结果进行分组。收集住院期间基线资料。用氧化酶法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，用均相法测定LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)。同时检测各组心肌损伤标志物(肌钙蛋白TNI)，血常规，肝功能，肾功能，电解质等指标。

1.5 GRACE评分 入院后进行急性冠状动脉事件全球注册(GRACE)风险评估，评分指标包括：年龄，入院心率，收缩压，血清肌酐，入院时是否有心脏骤停，ST段抬高，肌钙蛋白I升高，及心力衰竭。

1.6 冠状动脉造影 于急诊入院时或择期时行冠状动脉造影，明确冠状动脉病变支数，并给予保守治疗，经皮冠状动脉介入治疗或搭桥治疗。

1.7 随访 通过电话和门诊的方式随访出院1个月的主要不良心血管事件(MACE)。MACE主要包括不稳定型心绞痛，急性左心衰，非致死性心肌梗死、靶血管血运重建、心脏性猝死。

2 结 果

2.1 3组住院期间基线资料比较 入选的88例ACS患者经基因检测，ApoE4 表型25 例(E3/E4 20例，E4/E4 5例)、E3表型45例(E3/E3 45例，E2/E4 0例)、E2表型18 例(E2/E3 18例，E2/E2 0例)。

3组年龄、性别、体重指数、吸烟、既往高血压、糖尿病、血脂异常、脑血管病、既往心梗病史、血清肌酐、肌钙蛋白I(troponin-I， cTnI)峰值、射血分数，以及桡动脉入路比例等方面差异无统计学意义(均P>0.05)。与E2组相比，E4组血TC、LDL-C水平，冠状动脉多支病变的比例，入院即刻GRACE评分显著增多(P<0.05)。见表1。

2.2 3组住院期间和出院1个月的MACE 与E2 组相比，E4 组随访1个月的MACE显著增加(P<0.05)，见表2。

表1 3组临床基线资料比较

注：STEMI:ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；UA：不稳定型心绞痛

表2 3组血脂水平、GRACE评分、多支病变及MACE比较

注：MACE: 主要不良心血管事件。与E2 携带者比较，*P<0.01

3 讨 论

冠心病是遗传和环境因素等多危险因素所致的疾病，发病机制目前并未完全阐明。在众多的危险因素中，血脂异常，特别是高胆固醇血症，高LDL-C血症与冠心病关系最为密切。ApoE作为LDL-C受体的配体对血脂代谢起到重要的调节作用。ApoE具有多态性，其决定着血脂水平以及与动脉粥样硬化关系的密切程度。Zannis于1981年根据ApoE表型提出ApoE基因模型，认为ApoE 的合成是由位于一个基因位点上的3个等位基因所控制，即E2、E3和E4，每一个等位基因对应于一个主要异构体产生3种纯合子(E2/2，E3/3，E4/4)和3种杂合子(E2/3，E2/4，E3/4)共6种常见表型[7]。本研究主要探讨ACS中ApoE基因多态性的特点，以及ApoE基因多态性与ACS患者的病变的严重程度，危险分层和预后的相关性。

在ACS患者的ApoE基因多态性方面，我们发现仍以ApoE3表型，E3/E3基因型占居多，与文献报道类似[8]；其次是ApoE4，根据既往ApoE基因多态性对冠心病发病率的影响[5-6]来看，可以推测ApoE4也是ACS患者重要的遗传易患因素和危险因素。从血脂水平方面，我们发现与E2组相比，E4组血TC、LDL-C水平显著增多。这一研究结果与既往文献结论一致[9-11]。李卫华等[9]为研究ApoE基因多态性对血脂水平的影响，入组冠心病患者和正常对照组，发现与E3/3，E2/3基因型比较，E3/4基因型有较高的TC、LDL-C水平和较低的HDL-C水平。在急性心肌梗死患者中， Karahan等[10]的近期研究中也得到了同样的结论。

从ApoE基因多态性与ACS患者累及病变的严重程度方面看，我们发现，与E2组相比，E4组冠状动脉多支病变的比例显著增高，这一研究结果与Cheema等[12]研究结果类似，其为研究ApoE基因多态性与冠状动脉狭窄严重程度的相关性，入组了以胸痛为主要症状的患者695例，根据造影结果将患者分为轻度狭窄组(狭窄小于30%)，中度狭窄组(狭窄大于30%小于70%)和重度狭窄组(狭窄大于70%及多支病变)，发现严重狭窄组ApoE4比例明显增多，提示ApoE4是冠状动脉严重狭窄的重要危险因素。但是Karahan等[10]研究中得到了不同的结论，通过Gensini评分为依据评价冠状动脉狭窄程度，研究发现ApoE基因多态性与急性心肌梗死患者冠状动脉狭窄程度无明显相关性。

重要的是，本研究初步探讨了ACS中ApoE基因多态性与危险分层和预后的相关性。研究发现与E2组相比，E4组GRACE评分显著增多，随访1个月的MACE显著增加。从MACE具体情况看，E4组不稳定型心绞痛2例，急性左心衰竭4例，非致死性心肌梗死2例、靶血管血运重建1例、心脏性猝死2例；而E2组MACE具体情况为不稳定型心绞痛1例，急性左心衰竭2例，没有非致死性心肌梗死、靶血管血运重建及心脏性猝死病例。GRACE评分是目前冠心病ACS危险分层和对预后评估的重要工具[13-15]，是最大规模的，多国的，前瞻性注册研究得到的真实世界医生治疗决策和病情转归的评价体系，是目前各大心脏中心诊治ACS危险分层和预后评估的主要依据[16-20]。本研究将ApoE基因多态性与其关联，得到的结果进一步提示ACS患者的预后与ApoE基因多态性可能有着重要的联系，其中ApoE4可能对ACS的预后有重要影响。但由于该研究存在样本例数少，单中心研究，随访时间短等不足，在一定程度上限制了结论的确立。扩大样本量，采用随机对照的，多中心，长时间随访的研究是我们下一步的研究工作，将进一步明确ApoE基因多态性与ACS患者预后的相关性。

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Relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and short-term prognosis in patients with acute coronary syndrome

Xia Jinggang， Xu Ji， Hao Hengjian， Yin Chunlin， Xu Dong

DepartmentofCardiology，XuanwuHospitalCapitalMedicalUniversity， 100053Beijing，ChinaCorrespondingauthor:XuDong，Email:xudheart@aliyun.com

Objective To investigate the relationship between apolipoprotein E (ApoE) gene polymorphism and short-term prognosis in patients with acute coronary syndrome (ACS).Methods 88 patients with ACS were enrolled from October 2016 to January 2017. The patients were divided into three groups according to the polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) and PCR amplification results. The baseline data， number of coronary artery vessels， GRACE score at admission， and major adverse cardiovascular events (MACE) during hospitalization and one month follow-up after discharge were observed and compared. Results ①There were 25 cases of ApoE4 phenotype， 45 cases of E3 phenotype and 18 cases of E2 phenotype. ②Compared with E2 group， serum total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol levels， coronary artery multivessels， GRACE score increased significantly in E4 group (P<0.05). ③Compared with E2 group， MACE was significantly increased in E4 group during hospitalization and at one month follow-up (P<0.05).Conclusion The recent prognosis of patients with ACS may have an important relationship with ApoE gene polymorphism. Apo E4 may play an important role in the prognosis of ACS.

acute coronary syndrome; apolipoprotein E; gene; prognosis

徐东，Email: xudheart@aliyun.com

R542.2

A

1004-583X(2017)07-0579-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.007

2017-03-16 编辑:张卫国