晚发型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症家系1例

杨永轩

(北京丰台右安门医院 神经介入科，北京 100069)

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晚发型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症家系1例

杨永轩

(北京丰台右安门医院 神经介入科，北京 100069)

甲基丙二酸；高同种半胱氨酸血症；系谱

甲基丙二酸血症或称甲基丙二酸尿症，是先天性有机酸代谢异常中最常见的病种，为常染色体隐性遗传。由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷导致甲基丙二酸异常蓄积，造成一系列神经系统损害。本症多在婴幼儿期发病，但1岁后发病的晚发型病例相对较少。现对1个晚发型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症家系，报道如下。

1 临床资料

1.1 例1 女，18岁，主因“智能减退伴行走费力20余天”于2013年5月10日入院。患者于20余天前无明显诱因出现记忆力下降、反应迟钝，问答不切题，伴有行走费力、言语不清。13天前晨起后出现意识不清，呼之不应，伴双眼上视、牙关紧闭，双上肢屈曲，双下肢伸直，无口吐白沫，无舌咬伤，无大小便失禁，持续数分钟后自行缓解。患者智能减退逐渐加重。高同型半胱氨酸血症史4年余。4年前发现“颅内静脉窦血栓形成”，遗留癫痫发作，平素口服“奥卡西平、左乙拉西坦”，约每月发作1次。对皮毛、牛奶、花生、海产品过敏，否认药物过敏史。查体：意识清楚，言语欠流利，计算力、记忆力、定向力、定时力、理解判断力差，眼球运动充分，额纹对称，口角不歪，伸舌居中，颈软无抵抗，Kernig征阴性，四肢可见自主活动，肌张力正常，肌力、步态检查不合作，腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性。实验室检查：白细胞2.75×109/L，红细胞3.98×1012/L，血红蛋白122 g/L。同型半胱氨酸91.7 μmol/L。脑电图检查广泛中度异常(图1)。尿有机酸谱检查：尿中甲基丙二酸、3-羟基丙酸浓度显著增高，符合甲基丙二酸尿症；3-羟基苯乙酸浓度增高，提示营养障碍。全血氨基酸及肉碱谱检查：游离肉碱显著减低，丙酰肉碱/游离肉碱比值增高，提示甲基丙二酸尿症、肉碱缺乏症，蛋氨酸显著降低，提示营养障碍。考虑甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。自2013年5月24日给予腺苷钴胺1 mg/d肌肉注射，于2013年6月4日出院，出院时智能减退较前略有缓解，肢体运动改善不明显。复查：白细胞4.72×109/L，红细胞3.75×1012/L，血红蛋白121 g/L。出院后给予腺苷钴胺肌肉注射及左卡尼汀口服治疗，2016年电话随访，智能减退减轻，生活逐渐自理，未再出现癫痫发作。

图1 例1脑电图示广泛中度异常

1.2 例2 女，25岁，系病例1姐姐，主因“言语不清伴四肢活动不利20多天，尿失禁2天”于2015年12月31日入院。20多天前，患者无明显诱因出现言语不清，伴四肢活动不利，不能行走。2天前出现尿失禁，无发热。6年前因“癫痫”口服“卡马西平、丙戊酸钠缓释片、奥氮平”等药物治疗，已停药2年。2个月前行剖腹产，产下1女，对双黄连、阿立哌唑片过敏。查体：意识清楚，言语欠流利，查体欠合作，计算力、记忆力、定向力、定时力、理解判断力差，双眼球运动自如，额纹对称，口角不歪，伸舌居中，颈软无抵抗，Kernig征阴性，四肢肌张力增高，肌力、步态检查不合作，四肢有自主运动，双侧肱二头肌腱反射、肱三头肌腱反射、桡骨膜反射正常，双侧膝腱反射、跟腱反射消失，双侧病理征阳性。实验室检查：白细胞2.58×109/L，红细胞3.24×1012/L，血红蛋白96 g/L，血细胞比容29.5%。同型半胱氨酸25.4 μmol/L。凝血6项：纤维蛋白原浓度1.89 g/L，D二聚体2.75 mg/L，纤维蛋白原降解产物21 μg/ml。头颅核磁：双侧脑室旁点状脱髓鞘，脑萎缩(图2)。脑电图：异常脑电图，睡眠期双侧颞区尖波、尖慢波散在发放，左右不同步，左侧著，可波及同侧半球。氨基酸及肉碱谱检验：丙酰肉碱增高，游离肉碱降低，提示甲基丙二酸尿症；蛋氨酸、瓜氨酸、精氨酸、鸟氨酸降低，提示营养障碍。尿有机酸谱检验：甲基丙二酸及其代谢产物浓度显著增高，符合甲基丙二酸尿症。考虑甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。患者入院后即给予复方三维B治疗，自2016年1月8日始给予左卡尼汀治疗，患者临床症状逐渐好转，能正常对答，下床活动。2016年1月18日诉左下肢酸痛，下肢血管彩色超声示：双下肢动脉超声未见明显异常，左侧髂外静脉、股总静脉、股深静脉近段、股浅静脉、腓静脉、左侧胫后静脉深支近中段血栓形成(完全性)，左侧大隐静脉入口血栓形成(部分性)。给予尿激酶溶栓治疗，复查下肢血管彩色超声无明显变化，给予华法林抗凝治疗。2016年1月29日出院，出院时言语流利，计算力、理解力下降，自知力、定向力、记忆力大致正常，四肢肌张力正常，肌力5级，双侧病理征阳性。复查：白细胞5.4×109/L，血红蛋白104 g/L，血小板305×109/L；同型半胱氨酸18.6 μmol/L。出院后给予腺苷钴胺肌肉注射及左卡尼汀治疗，随访1年，生活能自理，未再出现癫痫发作。

图2 例2头颅核磁 示双侧脑室旁点状脱髓鞘，脑萎缩

1.3 家系调查 详细咨询家系成员，患者父母体健，非近亲结婚，患者母亲化验尿有机酸谱检查未见典型有机酸代谢病改变。氨基酸及肉碱谱检验：精氨酸降低，提示营养障碍。例2于24岁结婚，非近亲结婚，配偶体健，2015年10月行剖腹产，产下1女，尿有机酸谱检查示：检出少量甲基丙二酸，提示维生素B12、叶酸代谢障碍，草酸、苯乙酸、甘油酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基戊二酸浓度增高，提示营养障碍、肝损害，尿中较多不明化合物，可能为药物或食物代谢产物。氨基酸及肉碱谱检验：丙酰肉碱偏高。无反复呕吐、喂养困难、嗜睡、惊厥、运动障碍、肌张力低下等表现。拒绝行基因学检查。系谱见图3。

图3 家系遗传图谱

2 讨 论

甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷，导致甲基丙二酰辅酶A生成琥珀酰辅酶A途径障碍，根据发病时间分为早发型和晚发型。早发型常在婴幼儿起病，表现为喂养困难、发育迟滞、癫痫、视网膜色素变性和血液系统以及肾脏损害的症状，也可出现急性代谢危象，病情严重，预后差，病死率29.5%，存活者多留有中、重度神经系统后遗症。晚发型较少见，多在1岁后发病[1]，多以神经系统症状表现为主，有些为单纯的神经系统症状表现，缺乏多系统损害以及代谢危象的特征性表现，很容易误诊，但经治疗后多数预后较好。例1为先证者，其与病例2均符合晚发型特征。晚发型患儿出生后早期多无明显症状，在有诱因(如发热、疲劳和高蛋白饮食等)的情况下可出现发作性呕吐、嗜睡症状。例2之女目前已超过1岁，未出现早发型典型临床表现，化验尿中仅检出少量甲基丙二酸，推测为晚发型。

目前已发现甲基丙二酸血症有7种亚型，均为常染色体隐性遗传[2]。钴胺素代谢障碍包括5类：2种为腺苷钴胺素合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶缺乏(CblA)和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏(cblB)；3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(CblC，CbID，CblF)。CblA和CblB型患者仅有甲基丙二酸尿症。CbIC、CblD、CblF型患者在甲基丙二酸尿症的同时合并同型半胱氨酸血症[3-5]。CblC型患者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主，大多数病例有血液系统异常，患者血清维生素B12和叶酸浓度均正常。CblD型患者发病较晚，表现为行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。CblF型患者均在生后两周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常[6-7]。先证者、例2临床表现相似，以智能损害、癫痫发作、运动障碍为主要表现，伴锥体束损害的体征，化验尿甲基丙二酸水平增高，伴血液同型半胱氨酸升高，伴有血液系统损害，给予维生素B12治疗后白细胞减少、贫血得到纠正，推测可能为CblC型甲基丙二酸血症。甲基丙二酸尿症伴高同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸血症患者中的常见类型[9]。

同型半胱氨酸于1932年由De Vgeaud发现，是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物。正常人体内同型半胱氨酸含量很少，目前比较公认的参考范围是5～15 μmol/L。大于15 μmol/L被认为是高同型半胱氨酸血症。研究显示，血浆中同型半胱氨酸升高能增加血栓形成的危险，大约25%的静脉血栓栓塞患者存在同型半胱氨酸升高，而大约1/3的高同型半胱氨酸血症个体有血栓事件发生。因此，高同型半胱氨酸血症与深静脉血栓形成的危险性存在关联性[8]。但高同型半胱氨酸血症促进血栓形成的确切机制还不完全清楚，可能通过促进血小板聚集、因子Ⅴ活性增加、凝血酶原激活及抑制组织纤溶酶原激活物与内皮细胞的结合等途径导致静脉血栓的形成[10]。例2入院后发现左下肢深静脉血栓形成，考虑除与患者病情加重后出现双下肢活动不利外，与高同型半胱氨酸血症有关。给予尿激酶溶栓治疗后未见明显改善，考虑与患者入院时不能正常表达，入院后又未给予双下肢血管超声检查，导致错过溶栓治疗的最佳时机有关。一些学者认为高同型半胱氨酸血症可能也是脑静脉窦血栓形成的重要危险因素[11-13]，但研究资料少，尚缺乏清晰的认识。先证者曾患颅内静脉窦血栓形成，是否与高同型半胱氨酸血症有关，有待进一步研究。

晚发型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症发病年龄较晚，起病隐匿，神经系统损害主要表现为智能损害、运动障碍(双下肢为主)、癫痫发作，可伴有静脉系统血栓性疾病。本病发病较少，当出现上述神经系统损害症状时，应考虑到本病。维生素B12、甜菜碱、叶酸、维生素B6、左卡尼汀联合治疗可有效改善患者急性期临床表现及血尿生化异常。其中，维生素B12类型优选羟钴胺，给药途径优选肌肉或皮下注射。早期诊治有助于减少该病的发病率和死亡率，晚发型及未发病患者的治疗效果优于早发型患者。

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杨永轩，Email：yongxuanyang@163.com

R971.1；589.3

A

1004-583X(2017)07-0623-03

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.019

2017-02-17 编辑:王秋红