IgM肾病的临床病理与治疗观察

王玉慧，关 欣，郑红光，王沙西，陈建华

(1.承德市中心医院 肾内科，河北 承德 067000； 2.沈阳军区总医院 肾内科，辽宁 沈阳 110016)

·论著·

IgM肾病的临床病理与治疗观察

王玉慧1，关 欣2，郑红光2，王沙西2，陈建华1

(1.承德市中心医院 肾内科，河北 承德 067000； 2.沈阳军区总医院 肾内科，辽宁 沈阳 110016)

目的 探讨IgM肾病患者的发病规律并对其治疗情况进行总结。方法 对经肾活检证实的52例IgM肾病患者的临床病理资料及治疗情况进行分析。结果 IgM肾病发病率占成人原发性肾小球疾病的4.9%(52/1 045)，多表现为肾病综合征。平均发病年龄(20.1±10.3)岁，男女之比1.6∶1。起病时合并高血压16例(30.7%)，起病时合并急性肾衰竭5例(9.6%)。52例患者24小时尿蛋白定量(4.44±1.48) g；血白蛋白(16.68±4.65) g/L；血胆固醇(12.75±3.64) mmol/L；血甘油三酯(4.98±1.43) mmol/L。52例患者光镜下见轻中度系膜增生40例(76.9%)；重度系膜增生3例(5.7%)；局灶节段硬化9例(17.3%)。免疫荧光见单纯IgM沉积型34例(65.3%)；IgM+C3沉积12例(23.0%)。对糖皮质激素初治敏感14例(26.9%)；对糖皮质激素依赖26例(50%)；对糖皮质激素抵抗12例(23.0%)。合并应用环磷酰胺治疗后临床缓解30例(57.6%)；无效19例(36.5%)；恶化3例(5.7%)。结论 IgM肾病多见于青壮年男性，多表现为肾病综合征；光镜下多见系膜轻中度增生，免疫荧光以单纯IgM沉积为主；对糖皮质激素治疗的初治反应以激素依赖多见，合并应用环磷酰胺后临床缓解率提高。

肾小球肾炎，IGM；治疗，临床研究性；病理学， 临床

随着肾活检病理诊断工作的开展,国内有关IgM肾病的报道也陆续增多。IgM肾病是一组相对少见而争议性较大的肾脏疾病，其表现为肾脏组织系膜区弥漫的IgM沉积，至目前为止，IgM肾病的原始病因仍不清楚，发病机制也仍未阐明。国内对成人IgM肾病临床病理及治疗情况报道较少，本文对52例表现为IgM肾病患者临床病理资料及随访结果进行分析,以便对IgM肾病患者的临床疗效进行评价。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2009年7月至2014年7月于沈阳军区总医院肾内科行肾活检病理诊断为IgM肾病的患者52例，均为原发性肾小球疾病。符合诊断标准: ①免疫荧光检查在肾小球系膜区有弥漫性IgM沉积， IgM是唯一的或最主要的沉积成分；②光镜下可见肾小球有不同程度的系膜增生或形态基本正常；③除外继发性肾小球疾病[查抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、类风湿因子、肿瘤标记物等均未见异常]。

1.2 观察指标 全部病例行血清尿素、尿酸、肌酐、血白蛋白、总胆固醇、甘油三脂，24小时尿蛋白定量等检查。所有患者均在超声定位下行肾穿刺活检术， 标本分别做光镜、电镜及免疫荧光检查。对临床表现、病理改变进行总结，对患者治疗情况进行随访，总随访时间1.5年，分析影响疗效的因素。

1.3 治疗及随访情况 所有患者均应用泼尼松片，剂量为1 mg/(kg·d)，治疗8～12周， 尿蛋白转阴后逐渐减量，糖皮质激素总疗程1～1.5年。 所有患者应用泼尼松片1个月时合并环磷酰胺注射剂静脉点滴，环磷酰胺用法为每月1.0 g(隔日0.5 g×2)，共6次后每3个月应用1.0 g冲击，总量6～8 g，出现肾功能恶化时环磷酰胺用至6.0 g时停用，外周血白细胞数小于3.5×109/L和(或)肝功能异常时暂停用，给予升白细胞和(或)保肝治疗好转后继续接受治疗。初治无效者延长激素疗程，一般总诱导治疗时间不超过12周。合并高血压的患者均予以钙离子拮抗剂降压治疗。所有患者签署知情同意书。

1.4 治疗反应 ①激素敏感：激素诱导治疗后尿蛋白转阴并持续至少2个月；②激素依赖：在激素诱导治疗时尿蛋白转阴， 但当激素减量后或在撤激素2周内再次复发；③激素抵抗：经12周的激素治疗蛋白尿程度不减轻。

1.5 疗效判断 ①临床缓解：指尿蛋白定量小于0.5 g，无水肿， 血浆蛋白正常或接近正常， 尿红细胞计数比治疗前减少50%以上、肾功能、血压正常；②无效：和治疗前相比尿蛋白减少不明显，全疗程治疗结束后24小时尿蛋白定量仍大于1.0 g，尿红细胞无减少，肾功能指标正常；③恶化：出现持续肾功能指标异常。

2 结 果

2.1 一般资料及起病情况 52例患者病理类型为IgM肾病，占同期病理类型(1 045例)的4.9%。男32例，女20例，男女之比1.6∶1；平均发病年龄(20.1±10.3)岁，40岁以上患者6例(13.4%)。表现为肾病综合征48例(92.3%)，起病时合并高血压16例(30.7%)，起病时合并急性肾衰竭5例(9.6%)。单纯蛋白尿37例(71.1%)，蛋白尿合并镜下血尿者15例(28.8%)，52例患者均无肉眼血尿发生。

2.2 化验指标 52例患者的24小时尿蛋白定量(4.44±1.48) g；血白蛋白(16.68±4.65) g/L；血胆固醇(12.75±3.64) mmol/L；血甘油三酯(4.98±1.43) mmol/L；血尿素(6.10±2.04) mmol/L；血尿酸(367.66±132.32) μmol/L；血肌酐(85.00±15.36) μmol/L。

2.3 病理资料 52例患者光镜下见轻中度系膜增生40例(76.9%)；重度系膜增生3例(5.7%)；局灶节段硬化9例(17.3%)。轻度肾小管萎缩34例(65.3%)；合并间质纤维化3例(5.7%)(肾小管萎缩与肾间质纤维化之间有重叠)。合并新月体2例(3.8%)(均为小细胞性新月体及细胞纤维性新月体，<5%)。血管透明样变15例(28.8%)。52例患者的免疫病理类型：单纯IgM沉积型34例(65.3%)；IgM+C3沉积12例(23.0%)；IgM+C3+C1q沉积2例(3.8%)；IgM+ C1q沉积3例(5.7%)；IgM+C3+IgG沉积(IgG±～+系膜区分布)1例(1.9%)。

2.4 对糖皮质激素的治疗反应 对糖皮质激素初治敏感14例(26.9%)；对糖皮质激素依赖26例(50%)；对糖皮质激素抵抗12例(23.0%)。见表1。

表1 IgM肾病不同病理类型对糖皮质激素的治疗反应[例(%)]

2.5 合并应用环磷酰胺后治疗反应 总疗程7个月或1年半时，合并应用环磷酰胺治疗后临床缓解30例(57.6%)；无效19例(36.5%)；恶化3例(5.7%)。见表2。

表2 合并应用环磷酰胺后IgM肾病不同病理类型临床疗效[例(%)]

3 讨 论

IgM肾病是指通过免疫荧光检查在肾小球系区有弥漫性IgM沉积， 且IgM是唯一的或最主要的沉积成分， 而光镜下见肾小球有不同程度系膜增生或形态正常的原发性肾小球疾病。Mubarak等[1]研究巴基斯坦的肾活检病理类型后认为，IgM肾病发病率占成人原发性肾小球疾病的2.9%，为比较少见的成人病理类型。泰国IgM肾病发病率占所有肾活检病例45%，是目前已有数据显示发病率报道最高的国家[2]。Vanikar等[3]报道IgM肾病在儿童原发性肾小球疾病中的检出率为11.9%。而本研究发现IgM肾病占成人病理类型的4.9%。Connor等[4]对3 220例原发性肾小球疾病患者肾穿刺后表明，IgM肾病占成人病理类型的1.8%。对于IgM肾病的发病率，各国报道不一，可能与种族及环境因素影响有关。

Mubarak等[1]报道该病发病的平均年龄为(30.12±10.12)岁，男女之别1.15∶1。Vanikar等[5]报道成人和青少年患者IgM肾病发病年龄在13～78岁之间。本研究IgM肾病发病年龄多在(20.12±10.33)岁，最小患者16岁，最大患者48岁，男女之比1.6∶1，提示IgM肾病多见于青壮年男性。

IgM肾病的临床表现多样，国内学者对儿童IgM肾病的研究中，认为儿童IgM多表现为肾病综合征[6]。Mokhtar[7]对确诊为IgM肾病的5例成人患者、31例儿童患者的分析中发现，表现为肾病综合征患者32例，多表现为蛋白尿和血尿合并存在，有2例患者表现为孤立性血尿。本研究发现， IgM肾病临床表现为肾病综合征的患者占IgM肾病92.3%，多表现为单纯蛋白尿，均无肉眼血尿发生。Vanikar等[3]研究认为，IgM肾病合并高血压的比例约为30%，Mokhtar[7]研究5例成人和31例儿童IgM肾病患者，其高血压发病率为14%左右。本研究表明IgM肾病合并高血压的比例稍高，约30.7%。有研究提出在部分患者中系膜区有补体C3、C4、C1q沉积，提示IgM型免疫复合物能激活补体触发肾病发生，并导致局部炎症反应增加和致炎因子的过度表达[8-9]。本研究中IgM+C3沉积占23%，IgM+C3+C1q沉积占3.8%，IgM+ C1q沉积占5.7%，也提示补体活化在IgM肾脏发病中有一定作用。最近动物实验表明[10]，IgM抗体对于局灶节段性肾小球硬化形成具有致病作用。多数学者认为IgM肾病是处于微小病变与局灶节段硬化之间的病理类型[11]。Donia等[12]认为33% ～100%的局灶节段硬化肾小球肾炎是由IgM肾病恶化而来。本研究发现，一起病就表现为局灶节段硬化9例，占17.3%，而大多数表现为轻中度的系膜增生，占76.9%。国内国琴等[13]等对于儿童IgM肾病的研究也认为组织学类型以中度系膜细胞增生较多见。这些轻中度系膜增生的病理改变是否在日后转化成了局灶节段硬化的病理类型，还需要在今后进行进一步观察。 本研究中光镜下2例患者见少量细胞性及细胞纤维性新月体形成，其比例小于5%，这与以往文献报道IgM肾病可有少量新月体形成一致[14]， Kazi等[15]报道呈现为新月体性肾炎的IgM肾病1例。

目前关于糖皮质激素治疗IgM肾病的研究较多，大多数的结论都认为IgM肾病的治疗反应表现为激素依赖。 Myllymäki等[16]的研究表明29%的患者对激素抵抗，80%的患者对激素依赖。糖皮质激素抵抗的比例是66%[7]。本研究认为对糖皮质激素初治敏感占26.9%；对糖皮质激素依赖占50%；对糖皮质激素抵抗占23.0%。Connor等[4]认为患者治疗后缓解率在39%。国内国琴等[13]观察49例儿童原发性IgM肾病治疗反应后提出，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗效果不佳者11例。罗苇等[17]比较环孢素与环磷酰胺静脉冲击联合糖皮质激素治疗以难治性肾病综合征为表现的IgM肾病，结果两组各观察指标均较治疗前好转，环孢素组与环磷酰胺组总有效率分别为81.3%、72.2%。伍秋霞等[18]对成人IgM肾病的治疗观察表明，糖皮质激素有效率为52.18%，加用环磷酰胺治疗组有效率达82.60%。而我们观察加用环磷酰胺治疗后总临床缓解率为57.6%，低于国内报道。O'Donoghue等[19]研究认为镜下血尿，严重系膜增生及肾小球硬化是IgM肾病预后不良的独立危险因素。Connor等[4]研究认为局灶硬化大于肾小球的20%，肾间质纤维化及肾小管萎缩为预后不良因素，而系膜细胞增殖程度、IgM沉积程度及是否合并其他免疫球蛋白、补体成分不影响预后。本研究发现，具有轻中度系膜增生病理改变的患者合用环磷酰胺治疗后无效和恶化的所占比例更高，约占总的无效和恶化病例的50%以上，这似乎与上述结论不符合。一方面可能是病理表现为轻中度系膜增生的病例数较多，另外是否与这部分病例在病程中转化成节段硬化性肾小球肾炎有关不得而知，也可能与患者对环磷酰胺的治疗反应不相一致有关。Swartz等[20]认为对于IgM肾病表现为激素依赖或抵抗的患者，环孢素A的治疗效果优于环磷酰胺。Haspulat 等[21]分析后也认为环孢素联合糖皮质激素对于IgM肾病治疗效果更理想。这是否提示对于IgM肾病的治疗，环磷酰胺并非最好的免疫抑制剂治疗，需在今后的研究中进一步探寻可能更有效的免疫抑制治疗。

总之，IgM肾病具有其独特的临床病理特点，临床表现多样，单用糖皮质激素治疗效果欠佳，需要我们在今后的工作中进一步加强研究，寻找更有效的治疗方法。

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Study on clinicopathological and treatment of IgM nephropathy

Wang Yuhui1， Guan Xin2， Zheng Hongguang2， Wang Shaxi2， Chen Jianhua1

1.DepartmentofNephrology，CentralHospitalofChengde，Chengde067000，China；2.DepartmentofNephrology，GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion，Shenyang110016，ChinaCorrespondingauthor：ZhengHongguang，Email:zhenghongguang528@163.com

Objective To analyze the pathogenesis regularity and treatment of IgM nephropathy in adults with kidney disease.Methods The clinicopathological and treatment data were collected from 52 patients of IgM nephropathy confirmed by renal biopsy.Results A prevalence of IgM nephropathy of 4.9%(52/1 045) accounted for all primary glomerular diseases on renal biopsies. The majority of the patients presented with nephrotic syndrome. The mean age was (20.1±10.3) years old. The male-female ratio was 1.6∶1. 16 cases with hypertension at onset accounted for 30.7%.There were 5 patients with acute renal failure. The mean 24-hour urine protein level was (4.44±1.48) g. The mean albumin level was (16.68±4.65) g/L. The mean cholesterol level was (12.75±3.64) mmol/L. The mean triglycerides level was (12.75±3.64) mmol/L. The most common morphologic change consisted of mild and moderate mesangial cell proliferaion of the glomeruli，found in 40 biopsies (76.9%)，severe hyperplasia in 3 biopsies(5.7%). The morphological pattern of FSGS was found in 9 cases(17.3%). IgM was the sole localizing immunoglobulin，and it was the predominant globulin in 34 cases(65.3%)，IgM+C3 accounted for 23.0%(12/52). 14 cases( 26.9%) were sensitive to glucocorticoid. There were 26 cases(50%) of glucocorticoid dependence. There were 12 cases(23%) of glucocorticoid resistance. Combined with cyclophosphamide treatment， clinical remission in 30 cases， the total clinical remission rate was 57.6%; invalid cases were 19 cases( 36.5%); 3 worsening cases(5.7%). Conclusion A high incidence with IgM nephropathy in young men. The majority of the patients presented with idiopathic nephrotic syndrome. The most common morphologic change consisted of mild and moderate mesangial cell proliferaion of the glomeruli.Predominant IgM deposition in mesangium was the sole localizing immunoglobulin. Glucocor-ticoid dependent was the most common response. Clinical complete remission rate was increased in glucocorticoid with cyclophosphamide.

glomerulonephritis， IGM；therapies， investigational；pathology；therapeutic effect

辽宁省科技攻关项目(2015225010)

郑红光，Email: zhenghongguang528@163.com

R692.31

A

1004-583X(2017)07-0571-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.07.005

2017-03-27 编辑:张卫国