硼替佐米在狼疮性肾炎治疗中的应用

章海涛



硼替佐米在狼疮性肾炎治疗中的应用

章海涛

狼疮性肾炎 硼替佐米 免疫抑制剂

狼疮性肾炎(LN)是我国最常见的继发性肾小球肾炎，随着免疫抑制剂的应用，其临床缓解率和远期人、肾存活率得到了极大改善。传统的环磷酰胺疗法(CTX)和近年来推出的吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司(FK506)、多靶点疗法等可使LN诱导治疗的缓解率高达52.1%～83.5%，但是仍然有一部分患者对这些治疗不敏感或者不能耐受，还有一部分患者治疗缓解后出现复发。因此，人们在不断地寻找新型的免疫抑制治疗方案。

硼替佐米能有效减少自身抗体，改善肾脏病变

硼替佐米又名万珂，是一种蛋白酶体抑制剂，能可逆性抑制哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶活性，从而抑制多种重要调节蛋白的降解，诱导细胞凋亡。体外研究证实硼替佐米可通过多条通路，直接介导多发性骨髓瘤细胞凋亡或影响肿瘤细胞生长的微环境，抑制肿瘤生长和生存，对多种肿瘤有治疗作用。目前已被FDA批准用于多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者的治疗，因临床疗效显著，毒副作用少，现已被推荐为多发性骨髓瘤治疗的一线用药。

硼替佐米还具有多种免疫调节作用，涉及抗原递呈、信号传导和细胞调亡等过程，可有效抑制浆细胞产生抗体、抑制炎症反应。动物试验证实硼替佐米可减少浆细胞数量，降低自身抗体产生，保护狼疮小鼠(NZB/NZW和MRL/lpr )肾炎的发生，减少蛋白尿，改善肾脏病变。已有报道硼替佐米用于治疗重症肌无力、溶血性贫血、抗体介导的肾移植排异反应及移植物抗宿主病(GVHD)。

硼替佐米的作用靶点浆细胞属于分化终末细胞，对常规免疫抑制剂缺乏反应，抗CD20单抗也难于抑制浆细胞产生(包括肾组织内的浆细胞)自身抗体。有研究表明难治/复发性LN可能与体内长寿命浆细胞有关，这些长寿命浆细胞对T细胞或抗原无应答，可长期、持续、高效地产生免疫球蛋白，并从凋亡途径中逃脱，导致狼疮病情迁延、反复复发。硼替佐米适合与其他免疫抑制剂联合应用。

硼替佐米治疗LN

2011年Fröhlich等最早报道了一例系统性红斑狼疮(SLE)合并多发性骨髓瘤的患者，采用硼替佐米治疗3个疗程(6.0 mg/疗程)后，SLE和多发性骨髓瘤都得到有效控制。随后陆续有类似的案例报道。2015年Alexander等首次观察了硼替佐米联合地塞米松治疗12例难治性LN患者，硼替佐米治疗1～4个疗程后，SLE疾病活动指数(DAI)和蛋白尿明显下降，血清dsDNA抗体水平下降，补体C3升高，同时外周血和骨髓中的浆细胞数量减少，硼替佐米对狼疮疾病活动的控制持续到6个月。我们也观察了硼替佐米治疗5例狼疮患者，采用经典治疗方案(1.3 mg/m2BSA，21d为一个周期)治疗4个周期，发现这些患者对硼替佐米治疗耐受性良好，每例患者接受平均3.4个周期， 4例获得部分缓解(SLE-DAI、尿蛋白定量和血清肌酐较治疗前下降，血浆白蛋白上升，免疫学指标改善)。

由于硼替佐米治疗费用较昂贵，尚未大规模用于LN，事实上，目前临床也多集中在难治性或复发性LN的治疗上。根据已有研究，硼替佐米不失为难治性或复发性LN的一个有效治疗手段。

硼替佐米治疗LN患者的用法和安全性

硼替佐米是一种可逆性的药物，需要周期性给药。目前LN治疗的给药方式与多发性骨髓瘤标准治疗相同，1.3 mg/m2BSA，第1、4、8、11天静脉给药，10d再次给药，每21天为一个治疗周期，治疗4个周期。也有人采用每周给药一次，28周为一个治疗周期。药物剂量、治疗周期和疗程主要取决于药物的不良反应。

为了更迅速地缓解病情，硼替佐米治疗LN通常需要联合糖皮质激素，有报道单纯硼替佐米治疗也是有效的。在硼替佐米治疗结束后，仍需要其他免疫抑制剂维持治疗LN。

硼替佐米临床应用安全性较高，主要不良事件为恶心、腹泻、可逆性血小板减少、疲乏(疲劳、不适、虚弱)和外周神经毒性、体位性低血压等。 乏力的发生率为65%，大多见于第1、2个治疗周期。大约1/3的患者会出现外周神经毒性，多为感觉性，有剂量累积效应，通过减少剂量或改为每周给药可减少周围神经病变。血小板减少和胃肠道反应多为一过性。我们观察的5例患者中无一例严重不良事件发生，不良事件均为1～2级，以一过性血小板减少、胃肠道症状、肢端麻木等为主，停药间期症状消失或改善。硼替佐米临床使用方便，药物剂量不受肾功能影响，在肾功能不全和透析患者也能安全使用，有文献报道硼替佐米用于70岁的LN患者。

总之，硼替佐米治疗LN有理论依据，它的疗效和安全性已在一部分难治性或/复发性LN中得到证实。因观察例数不多，相对经验较少，其给药方式、药物剂量和治疗周期还有待于深入探讨。硼替佐米是一个有前景的治疗LN的新型药物。

(本文编辑 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.011

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)(章海涛：主任医师、副教授、硕士生导师，现任中华医学会肾脏病学分会青年委员会副主任委员、全军医学科学技术委员会转化医学专业委员会委员、华东区肾脏病协作委员会常委)

2016-12-13