MCL-1及其抑制剂在血液恶性肿瘤靶向治疗中的研究进展

2017-07-01孙蓓综述叶因涛审校

中国肿瘤临床 2017年11期

孙蓓综述叶因涛审校

孙蓓综述叶因涛审校

MCL-1（myeloid cell leukemia-1）蛋白是BCL-2（B-cell lymphoma-2）蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白之一。MCL-1过表达不仅与肿瘤发生发展密切相关，而且与靶向治疗和传统化疗药物耐药密切相关，然而研发适用于临床的靶向MCL-1的小分子抑制剂目前尚具挑战性。近十几年对MCL-1及其抑制剂进行了大量深入的研究，其中MCL-1内源性配体BH3的小分子类似物的开发取得了重大突破。本文对MCL-1及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展做一综述。

MCL-1 凋亡 BH3类似物血液恶性肿瘤靶向治疗

细胞凋亡是为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序的死亡，而凋亡过程发生紊乱则会引发多种疾病。细胞凋亡紊乱在肿瘤的发生、发展中起到重要的作用，是肿瘤对化疗药物产生耐受的机制之一。因此，本文对细胞凋亡的调控机制进行了较为深入的研究。查阅近几年文献发现，BCL-2家族的抗凋亡蛋白MCL-1在诸多肿瘤组织中过度表达，对肿瘤细胞的生存起到关键的保护作用，有研究利用MCL-1的反义寡核甘酸可引起表达MCL-1的肿瘤细胞的凋亡［1-2］。另外有研究显示，MCL-1的高表达与化疗药物耐药性和肿瘤复发相关，MCL-1高表达的肿瘤组织对其他抗凋亡蛋白的抑制剂产生耐药性［3-5］，提示阻断MCL-1的信号途径能有效地诱导或促进肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤组织对化疗药物的敏感性。因此，靶向MCL-1抗凋亡蛋白抑制剂的研发对肿瘤的治疗具有独特的意义，已经成为抗肿瘤药物研究的热点之一。

1 MCL-1的生物学功能

MCL-1是BCL-2家族的抗凋亡蛋白成员之一，至少含有一种BCL-2同源的BH结构域，是线粒体凋亡途径的关键调节剂，而含有多BH结构域的效应子BAX、BAK和BOK以及仅BH3蛋白如BIM和BAD则具有促凋亡功能。定位于线粒体外膜的MCL-1蛋白能够通过阻止BAX和BAK的活化从而防止细胞死亡，其功能类似于其他抗凋亡BCL-2家庭成员。MCL-1可以直接结合BH3家族成员，如BIM，将它们与促凋亡效应物BAX或BAK隔离开；MCL-1也有可能直接结合BAX和BAK，使其处于非活性构象，从而维持线粒体膜稳定，抑制线粒体释放细胞色素C，达到促进细胞的生存，阻止细胞凋亡的作用（图1）［6-7］。位于线粒体基质的MCL-1蛋白并没有抗凋亡的作用，而是促进正常的线粒体生理和能量代谢。在线粒体输入期间，全长MCL-1的氨基末端被蛋白水解截短，截短的MCL-1进入线粒体基质驻留于线粒体内膜，其功能主要是保持线粒体嵴的超微结构，促进电子的聚集运输链复合物转化为超级复合物（super complex，SC），并促进ATP合成酶复合物组装成二聚体和寡聚体［7］。因此位于线粒体外膜和基质的MCL-1可协同抑制细胞死亡和促进细胞增殖。对于肿瘤细胞来说，除了要逃避凋亡还需要大量的能量来维持快速增殖，有研究认为MCL-1的基质功能对肿瘤细胞的快速增殖是必需的。

图1 线粒体凋亡途径Figure 1 Mitochondrial apoptosis pathway

此外，MCL-1含有增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PNCA）结合结构，其过度表达能明显抑制细胞周期向S期进展，而缺少PCNA结合结构的MCL-1对细胞周期的抑制作用明显减低，因此认为MCL-1通过与PCNA结合对细胞周期进程也起到调控作用［8］。

虽然MCL-1是BCL-2的家族成员，有着相似的结构和功能，但是MCL-1在此家族中具有其独特性，首先MCL-1寿命很短，被认为是凋亡调控的上游信号，其表达受到多种生长因子和葡萄糖信号级联的调控，MCL-1的泛素化降解可被去泛素化酶USP9X抵抗，导致MCL-1的稳定表达从而发挥抗凋亡作用，因此面对细胞应激时，MCL-1可以快速地做出反应［7］。另外，MCL-1在促生存BCL-2蛋白方面也是独特的，因为MCL-1对早期胚胎发育［9］以及包括淋巴细胞在内的多种细胞谱系［10-11］、造血干细胞［12］、嗜中性粒细胞［13］和神经元［14］的生存是必不可少的，而其他抗凋亡分子的內源水平不足以在不存在MCL-1的情况下促进存活。

2 MCL-1与血液恶性肿瘤

肿瘤的发生是由于细胞增殖、分化和细胞凋亡失衡综合作用的结果，MCL-1作为抗凋亡蛋白家族中的一员，其表达与调节的异常与肿瘤的发生发展有密切的关系。研究表明MCL-1是很多肿瘤细胞生存的必须，其在多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）、淋巴瘤和白血病中的表达水平明显升高，并且其表达水平与肿瘤分级和患者预后密切相关。

Wuillème-Toumi等［5］发现在 52%的 MM 患者和81%的MM复发患者中MCL-1出现过表达，MCL-1的表达水平越高MM患者的生存期越短。Le等［15］和Zhang等［16］也发现MCL-1对维持MM细胞生存的重要作用，同时降低MCL-1的表达能够引起MM细胞的凋亡［17-18］。有研究发现MCL-1小分子抑制剂A1210477能够诱导骨髓瘤细胞的凋亡［19］。Gupta等［20］发现IL-6能够诱导BCL-2/BCL-xL依赖性肿瘤细胞产生MCL-1依赖，阻断IL-6或下游信号恢复BCL-2/BCL-xL依赖性可能增强BCL-2抑制剂的活性。

MCL-1过表达显著加速Myc诱导的淋巴瘤发生，研究显示MCL-1过表达使得造血细胞难以修复许多细胞毒性损伤，扰乱淋巴细胞生成并促进造血干细胞和祖细胞的恶性转化［21］。而Grabow等［22］研究又发现在Myc淋巴瘤模型中，MCL-1的丧失特异性地影响了淋巴瘤的存活，可能是通过引发前B细胞在应答致癌应激时提高BIM水平来增敏凋亡的。同时Grabow等［23］通过使用floxed等位基因使MCL-1遗传损失，在Myc诱导的B细胞淋巴瘤中也观察到了类似的数据。另外，来自249例弥漫大B细胞淋巴瘤（dif⁃fuse large B-cell lymphoma，DLBCL）患者的基因表达谱显示活化的B细胞中MCL-1水平明显增加，这种变化由复发性染色体的获得和异常的STAT3信号传导引起［24］。而在这些DLBCL中敲除MCL-1会导致细胞死亡和增加对化学治疗的敏感性。此外，MCL-1和BCL-XL蛋白水平的伴随增加常常暗示了对BH3类似物诱导的凋亡有耐受性的DLBCL的复发［25］。Khoury等［26］使用蛋白印迹分析发现在套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）细胞系和5个冰冻MCL肿瘤组织中都可以检测到MCL-1的表达，并且在blastoid/大细胞型中MCL-1的表达水平最高。对于MCL，Müller等［27］研究证实，即使药理学靶向阻断BCL-2/BCL-XL，源自该淋巴瘤亚型的细胞系仍然对细胞凋亡有抗性。值得注意的是，在RNA干扰介导下敲除或化学阻断MCL-1后，该抗性被逆转，并且使用多激酶抑制剂NVPBEZ235能进一步增强该逆转。

MCL-1在白血病细胞中也有相似的表现，Aich⁃berger等［28］发现MCL-1在原发性慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）细胞中表达，并且应用MCL-1小干扰RNA（siRNA）和MCL-1反义寡核苷酸在CML来源的细胞系中观察到MCL-1表达下调和细胞生存能力下降。Glaser等［29］和 Xiang等［30］发现MCL-1对急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）的发生发展起到重要的作用，即便在其他抗凋亡家族蛋白内源性表达的前提下，MCL-1的遗传缺失也能够引起肿瘤细胞的死亡，这提示其他抗凋亡蛋白的内源性表达水平不足以促进细胞存活。研究发现MCL-1在慢性淋巴细胞白血病（chronic lympho⁃cytic leukemia，CLL）中表达上调，并与预后不良标记物和治疗耐药相关，其表达水平能够预示患者的临床结果，而沉默MCL-1则能诱导肿瘤细胞凋亡［31-34］。

3 MCL-1抑制剂靶向治疗的研究进展

现有抑制MCL-1表达的药物能够协同其他化疗药物以及BCL-2抑制剂（ABT-737等）发挥促凋亡和抗肿瘤的作用，然而由于绝大部分都不是直接或特异的MCL-1抑制剂，在患者身上表现出明显的毒性［35］。对于抗凋亡蛋白MCL-1表达水平增高的恶性血液肿瘤，靶向阻断MCL-1可能是个性化治疗的关键步骤［36］。由于小分子BH3类似物通过与MCL-1的BH3结合槽结合释放BIM等BH3家族蛋白，进而起到促凋亡抗肿瘤的作用，小分子BH3类似物的开发和成功评价成为治疗MCL-1依赖性恶性肿瘤的里程碑（图1）［37］。由于MCL-1的疏水性结合槽和内源性配体（仅BH3蛋白）的高亲和力，抑制MCL-1活性的BH3类似物的鉴定较为困难。之前最有前景的BH3类似物有ABT-199（venetoclax）和ABT-737及其衍生物 ABT-263（Navitoclax）等［38-41］，其中 ABT-263 已经进入到Ⅰ、Ⅱ期临床研究［40，42］，ABT-199已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于特定染色体异常患者的慢性淋巴细胞性白血病［41-42］，但都是靶向BCL-2和BCL-XL蛋白的。最近发现靶向MCL-1的BH3类似物中比较有前景的有A-1210477及相关类似物和S63845，因其与MCL-1的高亲和力和低毒性备受瞩目。

3.1 A1210477

A-1210477及其类似物是通过高通量筛选和结构指导设计制备出的吲哚-2-羧酸核心衍生物，其和MCL-1的亲和力（0.45 nM）比吲哚-2-羧酸高100倍，且对MCL-1表现出很好的选择性［43-44］。A-1210477和几种相关类似物能够解离活细胞中MCL-1与BIM或NOXA的相互作用［45］。在被证明依赖于MCL-1存活的MM和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）细胞系中，化合物A-1210477和相关类似物能够触发线粒体胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡的标志物。经过对作用机制的彻底分析，证明A-1210477和相关化合物通过直接作用于其靶点MCL-1来诱导BAX/BAK依赖性细胞死亡。研究证明A-1210477通过与BCL-2/BCL-XL抑制剂ABT-263的协同作用，在多种癌细胞系中诱导凋亡。总之，A-1210477及其类似物是在癌细胞中表现出明确靶向活性的第一种MCL-1选择性的、可靠的BH3模拟物［46］，但是还需要更多的体内体外试验评价其药效和安全性。

3.2 S63845

S63845是基于NMR片段筛选和随后结构指导发现的一种高选择性和有效的MCL-1抑制剂。研究显示S63845与MCL-1的亲和性很高（0.19 nM），是之前发表的MCL-1抑制剂A-1210477的20倍。与以前发表的BH3类似物相似，S63845的共晶结构与MCL-1的BH3的结合槽结合，其羧酸盐部分与典型的促生存BCL-2家族成员抑制剂锚点Arg263有很强的相互作用，其芳香支架嵌入到疏水口袋P2中，而末端三氟甲基部分延伸到P4［47］。免疫共沉淀实验证实S63845选择性靶向MCL-1，实验显示S63845破坏了HeLa细胞中BAK和BAX与MCL-1的结合，而对这些促凋亡蛋白与BCL-XL或BCL-2的相互作用没有影响。研究者还发现BAX-和BAK缺陷的H929细胞对S63845具有抗性，进一步表明S63845通过靶向活性杀死癌细胞，即通过直接抑制MCL-1激活BAX/BAK依赖性线粒体凋亡途径。

有研究提示，在25个MM细胞系中仅2个细胞系对S63845不敏感，而且对BCL-2抑制剂药效受限的细胞系对S63845也有敏感性，提示MCL-1抑制剂可能对那些标准治疗药物耐受的情况有效［47］。在异体移植人MM大鼠模型中，S63845表现出剂量依赖性，并且在AMO1模型组8只大鼠中7只在100 d治疗（25 mg/kg，iv）之后完全复原，在实验过程中大鼠表现出良好的耐受性，没有观察到明显的体质量降低。在11个代表性淋巴瘤和慢性髓性白血病细胞系中，仅有3个细胞系对S63845不敏感，7个c-myc诱导的人霍奇金淋巴瘤全部表现出明显的敏感性［47］。在肿瘤组织和正常组织都表达鼠MCL-1蛋白的c-myc诱导的霍奇金淋巴瘤大鼠中，连续5 d静脉注射25 mg/kg的S63845能够治愈70%的霍奇金淋巴瘤大鼠，而对正常组织无不良反应。接下来研究者又评价了S63845对8个急性淋巴细胞白血病（acute lympho⁃blastic leukemia，ALL）细胞系的作用，结果所有细胞系均对S63845敏感，同时在急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）动物模型中也得到相同的结果，并且不会杀死正常的造血祖细胞［46］。

实验证实S63845是一个高度有效和选择性的MCL-1抑制剂，在已知依赖MCL-1的肿瘤衍生细胞系中表现出较好的体内体外抗肿瘤活性，而且正常组织对其有效浓度能够耐受。目前S63845的临床前研究表现优异，有待于临床研究的进一步验证［48-49］。

4 展望

MCL-1在很多肿瘤的发生发展和生存中均起到关键的作用，对血液系统肿瘤也起到重要作用。随着研究的进一步发展，MCL-1的生理病理机制都进一步被展示，极大地促进了靶向MCL-1抑制剂的开发。MCL-1的抑制剂S63845在抗肿瘤活性方面表现优异，耐受性良好，与之前在MCL-1基因敲除动物模型中出现严重不良反应不同。这可能是因为间歇性药理学阻断MCL-1与完全缺失MCL-1基因不同，也可能是因为MCL-1抗凋亡以外的功能并不能被药理学抑制剂阻断而能被基因敲除阻断。综上所述，靶向MCL-1的BH3类似物可以达到强大的抗肿瘤活性也能找到合适的治疗窗，是抗肿瘤药物研发的新靶点。

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（2017-03-15收稿）

（2017-04-18修回）

（编辑：孙喜佳校对：杨红欣）

Research progress on MCL-1 and its inhibitors in hematological malignancies

Bei SUN,Yintao YE

Bei SUN;E-mail:sunpei003@sina.com
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China;Tianjin 300060,China

Myeloid cell leukemia-1(MCL-1)protein is one of the key antiapoptotic protein members of the B-cell lymphoma-2 protein family.Overexpression of MCL-1 is closely related to not only tumor progression but also resistance to targeted therapy and traditional chemotherapeutic drug.MCL-1 and its inhibitors have been studied in recent years.The mimetics of MCL-1 endogenous ligand BH3 have resulted in significant breakthroughs.In this study,the research progress on MCL-1 and its inhibitors in hematological malignancies is reviewed.

MCL-1,apoptosis,BH3 mimetics,hematological malignancies,targeted therapy