肝内胆管癌预后评估系统的研究现状及展望*

2017-07-01王洋袁筑慧郑加生综述李威审校

中国肿瘤临床 2017年11期

王洋袁筑慧郑加生综述李威审校

王洋袁筑慧郑加生综述李威审校

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种罕见的原发肝脏恶性肿瘤，发病率仅次于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。目前手术切除是公认的首选治疗手段，但与HCC相比，ICC的预后较差，且目前尚无权威的预后评估系统。近10年来，学者提出多达12项针对手术切除ICC后的预后评估系统，包括传统的TNM分期系统、列线图预后系统等，但均未得到广泛的认可和验证，本文从实用性、准确性等角度对这些预后评估系统做一综述。

肝内胆管癌预后 TNM 列线图

肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种起源于左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞的恶性肿瘤［1］，发病率约占胆管癌（cholangiocar⁃cinoma，CCA）的8%左右［2-3］，是仅次于肝细胞癌（he⁃patocellular carcinoma，HCC）的较为罕见的原发性肝脏恶性肿瘤。目前手术切除是公认的治疗ICC的首选手段［2］，但与HCC相比，ICC的预后较差［4］，据报道经手术切除后的5年生存率仅18%～43%［5-17］。然而由于ICC起病相对隐匿，无明显的临床表现，约2/3的患者在就诊时已处于晚期，失去了根治性手术的机会［18-19］，对于这部分缺乏有效治疗手段的患者，据报道生存期仅3个月［20］。

对于ICC患者而言，接受治疗后的生存期预估是最为关注的结果之一，不同于HCC的是，ICC到目前为止尚无权威的预后评估系统。虽然近10年来很多学者提出各自的针对手术切除ICC后的预后评估系统，但均未得到广泛的认可和验证。这些预后系统采用不同的形式对手术切除ICC后患者的生存期进行预测，包括6个最早期提出、经过多次修改的TNM分期，以及2个近几年比较新颖的评分预后系统、3个列线图预后系统等，现已知的共12个ICC预后评估系统。本文从实用性、准确性等角度对这些预后评估系统做一综述。

1 TNM分期系统

早在2001年，Okabayashi等［10］基于对60例MF型ICC（mass-forming ICC）患者的研究，提出的TNM分期，根据肿瘤数量（单个或多个）、血管侵犯、局部淋巴结转移、远处转移这几项危险因素，将患者分为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB和Ⅳ期，该TNM分期未将肿瘤直径纳入评价标准，是因为在单因素分析中3组不同肿瘤直径（<3 cm vs.3～6 cm vs.≥6 cm）患者未能表现出生存率上的差异。在该研究中肿瘤直径<3 cm的患者仅3例，并且取3 cm和6 cm作为临界值尚存争议［21］，在多因素分析中患者是否伴有临床症状也是1项独立风险因素，却未纳入最终的TNM评估系统，作者也未对此做出相关解释。另外，在这60例患者中，仅Ⅰ、Ⅱ期患者的生存曲线有明显差异（P=0.05），Ⅱ、Ⅲ期和ⅢA、ⅢB期的生存曲线均未表现出明显差异。因此，该TNM评估系统提出后，亟需更多的研究对其进行验证和完善。

随后2002年美国抗癌联合会（AJCC）TNM分期第6版中［22］，将肿瘤直径>5 cm作为评估T分期的指标之一。然而，此TNM分期的提出是基于1例HCC患者预后分期的研究［5］，鉴于ICC与HCC的发病机制、生物学行为和临床病理分型截然不同［1-2，19］，依据HCC的数据建立的预后系统能否直接应用于ICC患者还有待验证。

在随后的研究中，Yamasaki等［21］将肿瘤直径2 cm作为分界点，联合浆膜侵犯一并用来评估T分期，并沿用到日本肝癌研究组（LCSGJ）TNM分期。然而该评估系统未能解决不同分期系统的患者其生存差异问题，在其研究中Ⅰ、Ⅱ期患者和Ⅲ、Ⅳ期患者亦未能表现出相互之间的生存曲线差异（P>0.05）。

直至2009年，Nathan等［6］通过对598例接受手术切除的ICC患者进行研究，提出新的TNM分期，再次将肿瘤直径排除在外，并探究新的TNM分期同既往的Okabayashi、AJCC、LCSGJ等TNM分期系统在此598例患者预后预测方面的优劣性，比较不同的T分期之间以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的生存曲线，新提出的TNM分期有着相对较好的表现。但Nathan提出的TNM分期中仅3个T分期，相比于之前的TNM分期中包含4个T分期，3个分期或许更易表现出数据统计上的差异，因此同既往系统之间的比较是否合理仍有待讨论。然而在Nathan等［6］的研究中，首次利用一致性指数（concordance index，C-index）对不同的评估系统进行比较。C-index即C指数，常用于评价生存分析预后系统的预测值同真实值之间的区分度，现阶段用于评价肿瘤患者预后模型的预测准确度。Nathan等［6］提出新的T分期其C指数为0.61，而Okabayashi等［10］、AJCC（第6版）、LCSGJ的TNM分期系统中的T分期其C指数分别为0.59、0.60和0.51，虽然新的T分期准确性显著高于LCSGJ分期，但是同Okabayashi等［10］和AJCC（第6版）分期系统之间并无显著性差异，且C指数整体相对较低（一般认为C指数0.5～0.7为一般，0.7～0.9为较好，0.9～1.0为极好），这个新TNM分期系统仍有待完善。

在随后发布的AJCCICCTNM分期（第7版）中［23］，同Nathan等［6］研究类似，亦未将肿瘤直径纳入预后因素，并在T分期中加入新的预后因素-胆管周围侵犯，然而新版的AJCC分期系统在随后的研究中预测准确性欠佳，这在下文中也会进一步描述。

近几年来，仍有学者为了完善ICC的TNM分期进行不断的尝试，2014年Uenishi等［8］在LCSGJ分期系统的基础上，将浆膜侵犯排除出T分期，并将有淋巴结转移的患者划分到Ⅳ期，得到新的TNM分期，且新的分期在T分期方面要优于LCSGJ和AJCC分期，尤其是T2、T3、T3和T4之间的生存差异更为显著。然而新的TNM分期仍未能显著区分出T1和T2患者的生存预后，而且Uenishi等［8］仅研究了MF-ICC的患者群体，能否适用于所有类型的ICC患者，至今仍未能得到验证。Sakamoto等［24］于2016年提出的新TNM中再次将肿瘤直径2 cm作为临界值加入到T分期的评估中，不同是，Sakamoto等［24］通过对肿瘤直径的不同临界值进行数据分析，并得出结论2 cm是差异最为显著的临界值，新TNM系统在Ⅱ、Ⅲ、ⅣA和ⅣB分期之间的生存曲线分离显著，优于Okabayashi等［10］、LCSGJ（第6版）和AJCC（第7版）的TNM分期，但Ⅰ、Ⅱ期患者之间仍未能展现出生存期的显著差异（P=0.094）［24］。这两项较新的TNM分期的准确性还未得到其他研究的验证。另外，是否纳入肿瘤直径以及肿瘤直径的临界值，目前尚未达成共识。

2 评分系统

评分系统是相对较为新颖的预后评估形式，将相应的几种预后因素划分为二分类变量，并赋予0或1的分值，并计算出总分，根据总分划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期或低危、中危、高危和极高危组，其优点是预后因素不局限于传统的T（肿瘤）、N（淋巴结）、M（转移），只要是独立风险因素均可参与对预后的预测，且对生存的影响占不同权重的因素，可赋予其不同的分数，以获得更为精准的预测作用。

最早的ICC预后评分系统是2011年Jiang等［7］提出的Fudan评分系统，患者若有碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）>147 U/L、CA19-9>37 μg/L、多发肿瘤（≥2个）、肿瘤直径≥10 cm、肿瘤边界不清，则各自计为1分，若无则为0分，根据最终的总分将患者划分为低危（0分）、中危（1分）、高危（2～3分）和极高危组（4～5分），4种危险性分组之间的生存差异极为显著（P<0.01）。但研究中进行验证及对比既往分期系统时仅通过对生存曲线的观察和分析，未使用较为先进的C指数、校正曲线等方法；且各因素的HR值各不相同，因此其在生存预后中的权重可能会有所差异，但Fudan评分系统中将所有的因素均计为0/1分，在这方面仍有待改进。

2015年Zhou等［25］通过患者的前白蛋白、CA19-9和CEA水平、多发肿瘤（≥2个）、血管侵犯、局部肿瘤侵犯、局部肝外转移等分别计分，根据总分将患者划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期，类似于Fudan评分系统，4个分期之间的生存差异同样显著（P<0.001），且优于第6版和第7版AJCC分期系统。但同Fudan评分系统一样，所有的预后因素均算作0/1分，忽视了其在生存中所占的不同权重，亦未用C指数、校正曲线等方法对其进行统计学方面的评估。

3 列线图

列线图为平面直角坐标系中，通过一组平行的线段来表示多个独立变量之间的函数关系，近年来逐渐应用于肿瘤的研究中，将Cox生存回归进行可视化展现，是一种非常新颖的预后评估形式［26-31］。其优点是可以通过患者的各项化验指标、肿瘤特点等数据，真正实现个体化的生存预测。ICC领域的列线图提出最早是在2013年，Wang等［11］对367例患者进行数据分析，并将多因素Cox分析进行可视化，构建出列线图，患者的CEA、CA-199水平、肿瘤直径，以及血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤直接侵犯/局部转移分别对应着各自不同的分数（0～100分），并计算出总分，总分则对应着患者的3年和5年生存率。列线图的C指数（0.74）显著高于第7版AJCC分期（0.65）、第6版AJCC分期（0.65）、Nathan分期（0.64）、Okabayashi分期（0.67）、LCSGJ分期（0.64）（P<0.001），校正曲线则显示出列线图的预测生存同实际观察到的生存率之间拟合程度较好。该列线图的预测准确性在随后研究82例患者中也得到了验证（C指数为0.75）。

随后Hyder等［32］联合美国、欧洲、中国等13个机构，收集514例未发生转移的切除术后ICC患者，通过分析这些患者的年龄、肿瘤直径等数据，建立新的列线图，同样能够较好的预测ICC患者生存（C指数为0.692）。但这两种列线图应用较为复杂：1）通过视测或手测得到的分数可能有一定的误差；2）每个患者都要经过多至7个变量分数的估测-总分相加-生存率评估的步骤，才能得到各自的预后信息，若没有精准、简洁的数学公式，当患者数量较多时，预后评估可能就会成为较为繁琐、复杂的工作，且不同的评估员会因测量方式差异而产生一定的误差，这一方面还有待改善。最新的一个列线图是由Yeh等［9］于2016年提出，是首个纳入ICC病理分化程度、肉眼大体分型以及黏胆症、肝内胆管结石等因素的预后系统，因其发表时间较短，目前尚无其他研究对其预测准确性进行验证。

4 小结

关于ICC的预后因素目前争议较多，且仍未得到解决。争议主要集中于肿瘤直径是否应该纳入预后系统、肿瘤直径应取临界值进行分类还是视作线性变量，以及其他的变量诸如CEA、CA19-9、前白蛋白、ALP等是否对预后存在显著的预测意义，仍有待进一步探究。另外，上述预后系统并未纳入常见的ICC病因学、基因学因素，诸如西方国家常见的ICC病因-原发性硬化性胆管炎，以及与ICC相关的原癌基因突变（K-ras，p53，c-erbB-2和c-neu等），这些因素与ICC的发生、发展和预后密切关联，一项理想的预后系统应将病因学、基因学等基础因素同临床因素相结合，这些均为未来研究中需关注的方面。

随着统计方法的进步，随后的研究也应利用更多的统计技术来建立更为精准的预测模型，对模型的预测准确性进行全面的统计学评价，并同既往手术预后评估系统进行合理的对比。另外，目前除了手术切除，治疗ICC也有了更多的方法，如射频消融、微波消融等，对于这些接受其他治疗方法的患者，其预后因素、分期系统的领域仍是一片空白。目前ICC的预后评估系统进展缓慢，主要归因于发病患者数量和研究数量较少，相信未来更多的研究终将得出权威的预后分期系统，为选择最适合于患者的治疗方式提供更多的帮助。

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（2017-02-13收稿）

（2017-03-28修回）

（编辑：郑莉校对：孙喜佳）

Current status and prospect of prognostic systems for intrahepatic cholangiocarcinoma

Yang WANG,Zhuhui YUAN,Jiasheng ZHENG,Wei LI

Wei LI;E-mail:vision988@126.com
Center of Interventional Oncology and Liver Diseases,Beijing You'an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China
This work was supported by the Beijing Talents Project,Funding for High-level Talents in Beijing Municipal Health System(No.2014-3-088)and the National Major Scientific Instruments and Equipment Development Project(No.ZDYZ2015-2)

Intrahepatic cholangiocarcinoma(ICC)is the second most common primary hepatobiliary cancer after hepatocellular carcinoma(HCC).Surgical resection is the main curative treatment for ICC.Patients with ICC exhibit poorer prognosis compared with those with HCC.A comprehensive individualized prognostic system must be developed based on specific factors of patients.Several distinct prognostic staging systems have been proposed for patients with ICC treated by surgery.These systems include six staging systems,two scoring systems,and three prognostic nomograms.However,all of these prognostic systems are based on data from patients undergoing surgery resection and have not been validated in patients receiving other therapies.In this review,we will discuss the prognostic accuracy and applicability of current available prognostic systems and provide directions for future investigations.

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