158例乳腺癌新辅助化疗疗效与Ki-67截断值的相关分析

2017-07-01姬瑶刘君杨艳芳陆苏

中国肿瘤临床 2017年11期

姬瑶刘君杨艳芳陆苏

姬瑶①②刘君②杨艳芳②陆苏②

目的：探讨乳腺癌分子分型、ER、PR、Ki-67表达对新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）疗效的预测价值，以及不同化疗方案和周期对疗效的影响。方法：收集2015年1月至12月158例天津医科大学肿瘤医院行NAC的女性乳腺癌患者的临床资料，对比各分子分型及不同化疗方案疗效的差异，分析评价影响疗效的临床指标，及ER、PR、Ki-67预测NAC疗效的价值。结果：158例患者中，其中5例HER-2阳性患者行曲妥珠单抗治疗，因病例数较少未纳入统计分析。Spearman相关分析显示，NAC疗效与ER、PR表达呈负相关，与Ki-67（截断值为25%）表达呈正相关（P<0.05）；Luminal型和非Luminal型乳腺癌患者NAC疗效的病理评价为无效分别占10.1%和1.3%，差异具有统计学意义（P=0.033）；NAC<4个疗程的疗效达Ⅲ级仅4.8%，显著低于NAC≥4个疗程的36.0%，差异具有统计学意义（P=0.016）。Logistic多因素分析显示化疗前Ki-67表达是影响NAC疗效的独立预测因素。结论：根据化疗前Ki-67表达可粗略预测NAC疗效，但Ki-67截断值应依据检测机构的数据进行评定；Luminal型患者经NAC治疗后无效的概率较大，化疗不敏感时可考虑手术治疗。NAC<4个疗程时NAC疗效降低，提示NAC足疗程是提高其疗效的条件之一。

乳腺癌新辅助化疗分子分型预测指标 Ki-67抗原

乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，约30%患者在初诊时即诊断为局部晚期乳腺癌（locally advanced breast cancer，LABC）［1］。新辅助化疗（neo⁃adjuvant chemotherapy，NAC）是LABC患者的标准治疗方法，可以降低肿瘤分期，提高手术切除率及保乳率［2］。因NAC疗效的不可预见，使一些患者在新辅助治疗的过程中延误了病情，失去了手术机会［3］。NAC疗效受到肿瘤本身、化疗方案等多方面的影响，生物标志物是预测和评估疗效的重要技术指标［4］。本研究通过分析行NAC的乳腺癌患者临床资料，探讨各生物指标对NAC疗效的预测价值，以及化疗方案及周期对疗效的影响。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2015年1月至12月158例天津医科大学肿瘤医院行NAC的女性乳腺癌患者临床资料。年龄为24～84岁，中位年龄51岁。根据2014年NCCN乳腺癌指南（第二版）的TNM分期标准，Ⅰ期3例、Ⅱ期84例、Ⅲ68例、Ⅳ期3例。入组标准：1）NAC前经穿刺进行病理确诊，化疗后有明确的术后病理；2）既往未接受过其他治疗；3）除外内脏转移，ECOG评分0～1分。排除标准：为炎性乳腺癌或失去手术机会的乳腺癌。分子分型按照St.Gallen国际乳腺癌会议共识（2013年）分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型、三阴性乳腺癌。

1.2 疗效评价标准

采用日本乳腺癌协会（2007年）分类评估方法，将手术切除标本的病理与化疗前穿刺组织的病理进行比较，化疗后根据肿瘤细胞减少情况分为0～Ⅲ级。评价标准：0级，无效应，癌细胞在治疗后几乎无变化；Ⅰ级，轻微反应；Ⅱ级，明显反应；Ⅲ级，完全反应，所有癌组织发生坏死或消失，或癌组织完全被肉芽组织和（或）纤维组织所替代。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计数资料采用χ2检验，采用Spearman进行单因素的相关性分析，多因素分析采用Logistic回归分析。使用ROC曲线评价Ki-67、ER、PR预测NAC疗效的价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 NAC疗效与各指标的关系

NAC疗效与Ki-67表达呈正相关，与ER、PR表达呈负相关，与原发肿瘤大小、临床分期、年龄等无显著性相关（表1）。多因素分析显示，化疗前Ki-67表达是影响NAC疗效的独立预测因素。

2.2 分子分型与NAC疗效的关系

各分子分型之间的NAC疗效差异无统计学意义（P>0.05）。但按分子分型分为Luminal型（LuminalA+LuminalB）与非Luminal型（HER-2过表达型+三阴性乳腺癌），Luminal型疗效较非Luminal型差，差异具有统计学意义（表2，P<0.05）。

2.3 化疗方案对疗效的影响

本研究158例中有5例HER-2阳性患者因行曲妥珠单抗治疗，故153例行NAC患者纳入统计分析。153例患者中109例使用蒽环联合紫杉类，化疗方案≥4个疗程，其中多西他赛+表阿霉素（docetaxel+epirubicin，TE）方案为28例、多西他赛+表阿霉素+环磷酰胺（docetaxel+epirubicin+cytoxan，TEC）方案为56例、表阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛（epirubicin+cytoxan sequential docetaxel，EC-T）方案为25例，TE、TEC、EC-T方案之间NAC的疗效差异无统计学意义；16例因疗效欠佳而更换NAC方案，更换方案的病理评价疗效与TE、TEC、ECT方案达Ⅲ级分别为12.4%与21.4%、21.4%、36.0%，且差异具有统计学意义（P<0.05）；21例NAC方案＜4个疗程，不足4个疗程与TE、TEC、EC-T方案≥4个疗程的病理评价疗效达Ⅲ级分别为4.8%和21.4%、21.4%、36.0%，差异具有统计学意义（P<0.05）；7例仅使用蒽环类或紫杉类，单药与联合用药方案比较差异无统计学意义（表3，P=0.217）。

2.4 不同Ki-67截断值与NAC疗效的关系

分别对Ki-67截断值≥14%与截断值<14%，截断值≥20%与截断值<20%进行NAC疗效比较，差异均无统计学意义；Ki-67截断值为25%时，Ki-67>25%疗效显著提高（P=0.040），且Ki-67截断值越高，差异越明显（表4）。

2.5 Ki-67、ER、PR预测NAC疗效的ROC曲线

Ki-67表达与NAC疗效呈正相关，其ROC曲线下面积为0.658，对NAC疗效具有预测价值，Ki-67预测NAC疗效的最佳临界值为42.5%（敏感度为0.558、特异度为0.746）。PR表达与NAC疗效呈负相关，ROC曲线下面积为0.638，对NAC疗效也有一定预测价值。

表1 新辅助化疗疗效与临床各指标的相关性Table 1 Correlations of curative effect with clinical parameters

表2 不同分子分型的新辅助化疗后疗效的差异 n（%）Table 2 Comparison of the curative effect in different molecular types n(%)

表3 153例患者不同化疗方案疗效对比 n（%）Table 3 Comparison of the curative effect in different chemotherapy regimens in 153 cases n(%)

表4 158例患者的不同截断值Ki-67表达水平与新辅助化疗疗效的关系 n（%）Table 4 Correlation of the curative effect with different cut-off value of Ki-67 n(%)

图1 ER、PR、Ki-67表达预测乳腺癌新辅助化疗疗效的ROC曲线Figure 1 ER,PR and Ki-67 used in predicting the efficacy of ROC

3 讨论

本研究中三阴性乳腺癌的NAC疗效与Luminal型相比差异无统计学意义，考虑Luminal型主要是由Luminal B组成，而Luminal A仅为6例，王永南等［5］研究提示，三阴性乳腺癌、Luminal B型与HER-2过表达型的NAC疗效差异亦无统计学意义。本研究中，Luminal型与非Luminal分析结果显示，Luminal型NAC疗效比非Luminal型差，与Chen等［6］研究相符。本研究还显示ER和PR阴性较阳性获得病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率高，与Col⁃leoni等［7］研究结果相符。2007年St.Gallen国际会议上首次提出分子靶向治疗，2011、2013及2015年持续强调其重要性。Gianni等［8］研究提示，HER-2阳性乳腺癌患者行NAC联合曲妥珠单抗治疗能够获得更高的pCR率。本研究中，NAC联合赫赛汀治疗5例，病理评价Ⅲ级（pCR）为3例（60%），因病例数较少，未纳入统计。

本研究发现，NAC疗效与Ki-67表达呈正相关，与ER、PR表达呈负相关，与石阳等［9］研究相符，但与之不同的是本研究中仅Ki-67表达是评估NAC疗效的独立因素，ER未能成为影响NAC疗效的独立因素，考虑本研究为回顾性分析，可能与样本选择偏倚有关。2013年St.Gallen乳腺癌会议上提出Ki-67截断值的确定需要考虑检测机构评定的差异［10］。本研究中，当Ki-67截断值为25%时，NAC疗效开始有显著性差异，而取Ki-67截断值为14%和20%时，均差异无统计学意义，运用ROC曲线计算Ki-67预测NAC疗效的最佳临界值为42.5%，而桑蝶等［11］研究中的Ki-67截断值为35%。说明各研究中心应根据本中心的数据资料计算截断值，以便为治疗提供更好的参考。

尽管NAC已成为乳腺癌综合治疗的重要环节之一，但关于NAC的具体方案及周期仍未取得共识。本研究中，对TE、TEC、EC-T疗效分析，差异均无统计学意义，与李瑶等［12］的研究相符。Mazouni等［13］的研究显示，在蒽环类的基础上联合紫杉类可显著提高化疗疗效，但本研究中单药方案的疗效与联合用药方案相比，差异无统计学意义，可能与本研究为回顾性分析，对入组患者、方案使用细则均无严格控制，且样本量少，不足以显现联合用药的优势。对于NAC疗程的问题，von Minckwitz等［14］研究发现，多西他赛+阿霉索+环磷酰胺（TAC）方案6个疗程的疗效并不比8个疗程差。潘俊江等［15］研究结果表明，行6个疗程的NAC患者并未较4个疗程受益。本研究发现，NAC不足4个疗程较达到4个疗程以上的疗效差，且差异具有统计学意义。可见，4个疗程NAC是必要的，超过6个疗程的患者也无明显受益。von Minckwitz等［14］研究表明，因疗效欠佳而更换化疗方案，并不能提高化疗疗效，只能说明该部分患者对化疗敏感性差，与本研究结论相符。由此得出化疗疗效可能与肿瘤本身的特异性相关，NAC可以帮助识别出对化疗敏感性差的患者。

综上所述，ER、PR受体阳性者行NAC取得良好疗效的概率较小，且随ER、PR表达的增加而减小；Ki-67表达对NAC疗效有一定的预测价值，Ki-67截断值应依据各检测机构的数据进行计算；Luminal A型患者对化疗反应性较低，选择NAC应慎重；对于HER-2过表达型患者，NAC联合抗HER-2治疗尤为重要；三阴性乳腺癌患者术前化疗应更积极；乳腺癌具有高度的特异性，患者个体对NAC的敏感性不同，对于化疗不敏感的患者，应积极手术治疗。

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（2016-11-30收稿）

（2017-05-04修回）

Outcome and prognostic markers of neoadjuvant chemotherapy and cut-off value of Ki-67 in 158 breast cancer patients

Yao JI1,2,Jun LIU2,Yanfang YANG2,Su LU2

Jun LIU;E-mail:dr_liujun@163.com
1Department of Breast Surgery,Fourth Division Hospital of Xinjiang Production and Construction Corps,Yining 835000,China;2Department of Breast Surgery,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China

Objective:To investigate the prognostic value of estrogen receptor(ER),progesterone receptor(PR),and Ki-67 in breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy(NAC)and explore the association of chemotherapy regimens and cycles with the outcome of NAC.Methods:Clinical data of cancer patients receiving NAC were retrospectively analyzed.All the patients were admitted in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2015 to December 2015.All statistical analyses were performed using SPSS version 19.0.The relationship among the outcome of NAC,molecular subtype,expression levels of ER,PR,and Ki-67,and chemotherapy regimens and cycles was investigated.Results:Only five HER-2(+)patients accepted the addition of trastuzumab in treatment,and few cases were excluded from the statistical analysis based on the effect of chemotherapy regimens.The effectiveness of NAC was positively correlated with the expression of Ki-67 whereas negatively correlated with the expression levels of ER and PR(P<0.05).In patients receiving NAC,the patients with Luminal subtype had worse outcome than those with non-Luminal subtype(P=0.033).The invalid efficacy of pathologic evaluations of Luminal and non-Luminal NAC were 10.1%and 1.3%,respectively.No significant difference was found in the outcome among patients receiving TE,TEC,or EC-T;however,patients who

more than four cycles of NAC had better outcome than others(P=0.016).The outcome was statistically significant when the cut-off value of Ki-67 was 25%.Conclusion:Ki-67 proliferative index could be used as a prognostic marker to NAC in breast cancer patients.The cut-off value of Ki-67 should be determined on the basis of the data of each cancer patient.The curative effect of NAC was poor,and Luminal patients with chemotherapy were insensitive and could be considered for surgical treatment.Patients who received less than four cycles of NAC had worse outcome than others,and prompt NAC foot treatment could improve the efficiency.

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