经皮冠状动脉介入术中选择不同剂量达肝素抗凝的安全性和有效性研究

赵洪磊+王丽丽+陈纪言

【摘要】 目的 評价达肝素在经皮冠状动脉介入术（PCI）中抗凝的安全性和有效性。方法 300例择期行冠状动脉造影手术后行支架置入术患者， 随机分UFH组（给予普通肝素100 U/kg）、60 IU组（给予达肝素60 IU/kg）和80 IU组（给予80 IU/kg）， 各100例。记录60 IU组与80 IU组在不同时间的抗Ⅹa因子活性及其达标率， 同时观察三组治疗期间心脏不良事件发生情况、出血事件发生情况。结果 三组心脏不良事件发生率两两比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；60 IU组及80 IU组出血事件发生率均明显低于UFH组， 差异具有统计学意义（P<0.05）；60 IU组与80 IU组出血事件发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；60 IU组及80 IU组注入达肝素后各时间抗Ⅹa因子活性比较差异无统计学意义（P>0.05）。80 IU组注入达肝素后1、2 h抗Ⅹa因子活性达标率分别为100%、93%， 明显高于60 IU组的93%、80%， 差异具有统计学意义（P<0.05）；其他时间抗Ⅹa因子活性达标率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 达肝素与普通肝素在PCI术中的抗凝效果同样安全有效， 同时出血事件更少， 而在给药2 h内80 IU/kg的剂量较60 IU/kg可以使抗Ⅹa因子活性达标率更高， 且不提高出血事件发生率， 临床可进一步研究。

【关键词】 经皮冠状动脉介入术；达肝素；抗凝

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.14.048

【Abstract】 Objective To evaluate safety and effectiveness by dalteparin for anticoagulation in percutaneous coronary intervention （PCI）. Methods A total of 300 patients receiving stent implantation after coronary angiogram operation were randomly divided into UFH group （unfractionated heparin by 100 U/kg）. 60 IU group （dalteparin by 60 IU/kg） and 80 IU group （dalteparin by 80 IU/kg）， with 100 cases in each group. Records were made on anti-Ⅹa factor activity and their standard reaching rate in 60 IU group and 80 IU group at different time points. Occurrence of adverse cardiac events and bleeding events were observed in the three groups. Results There was no statistically significant difference of incidence of adverse cardiac events in the three groups （P>0.05）. Incidence of bleeding events in 60 IU group and 80 IU group were obviously lower than that in UFH group， and their difference had statistical significance （P<0.05）， while the difference of incidence of bleeding events had no statistical significance between 60 IU group and 80 IU group （P>0.05）. At each time points after dalteparin injection， there was no statistically significant difference of anti-Ⅹa factor activity between 60 IU group and 80 IU group （P>0.05）. Standard reaching rate of anti-Ⅹa factor activity in 80 IU group after 1， 2 h of dalteparin injection was respectively 100% and 93%， which were obviously higher than 93% and 80% in 60 IU group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. The difference of standard reaching rate of anti-Ⅹa factor activity at the other time points had no statistical significance between the two groups （P>0.05）. Conclusion Dalteparin shows similar safety and effectiveness as unfractionated heparin for anticoagulation effect in PCI， along with much fewer bleeding events. Comparing with dose by 60 IU/kg， implement of dose by 80 IU/kg shows higher standard reaching rate of anti-Ⅹa factor activity within 2 h after administration， without increased incidence of bleeding events. This method is worth further clinical research.

【Key words】 Percutaneous coronary intervention； Dalteparin； Anticoagulation

低分子肝素（LWMH）在冠心病治疗中具有及其重要的地位[1]， 并且在PCI术中LWMH抗凝应用方案虽多有尝试， 却没能在临床中普遍应用， 达肝素即为LWMH中的一种。荟萃分析[1-3]显示五种LWMH制剂之间无差别， 而达肝素分子量较大且抗Ⅹa因子和抗Ⅱa因子比值最大。本试验采用了不同剂量达肝素抗凝观察替代普通肝素在介入术中的抗凝效果， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2004年7月～2005年10月300例择期冠状动脉造影手术后行支架置入术患者， 随机分UFH组、60 IU组和80 IU组， 各100例。入选标准：确诊为冠心病并接受择期PCI治疗的男性或非妊娠女性；年龄≥18岁；所有入选患者术前签署知情同意书。排除标准：患有心血管方面的高危患者， 包括心源性休克、恶性心律失常；伴有感染、严重贫血、甲状腺功能亢进的患者；使用可卡因、安非他明等药物；高出血风险的患者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 方法 60 IU组患者术前采用60 IU/kg达肝素鞘管内注入， 80 IU组术前采用80 IU/kg达肝素鞘管内注入， UFH组术前给予普通肝素100 U/kg鞘管内注入。检测60 IU组及80 IU组达肝素注入前及注入后5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h的抗Ⅹa因子活性， 当其活性不达标时追加半量， 记录不同时间两组抗Ⅹa因子活性达标率， 以抗Ⅹa因子活性在0.5～1.8 IU/ml为达标；同时观察三组心脏不良事件发生情况、出血事件发生情况。

1. 3 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验；非正态分布数据以中位数表示， 采用非参数检验。P<0.05表示差异具有统计学意义

2 结果

2. 1 三组心脏不良事件发生情况比较 UFH组共发生心脏不良事件4例（4%）， 60 IU组共发生心脏不良事件3例（3%）， 80 IU组共发生心脏不良事件2例（2%）， 三组心脏不良事件发生率两两比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

2. 2 三组出血事件发生情况比较 UFH组共发生出血事件11例（11%）， 60 IU组共发生出血事件3例（3%）， 80 IU组共发生出血事件4例（4%）。60 IU组及80 IU组出血事件发生率均明显低于UFH组， 差异具有统计学意义（P<0.05）；60 IU组与80 IU组出血事件发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

2. 3 不同时间60 IU组及80 IU组抗Ⅹa因子活性及其达标率比较 60 IU组及80 IU组注入达肝素后各时间抗Ⅹa因子活性比较差异无统计学意义（P>0.05）。80 IU组注入达肝素后1、2 h抗Ⅹa因子活性达标率分别为100%、93%， 明显高于60 IU组的93%、80%， 差异具有统计学意义（P<0.05）；两组其他时间抗Ⅹa因子活性达标率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

LWMH是通过有控制的酶或化学裂解普通肝素制备而成的各种长度的戊糖链， LWMH相比UFH具有一定优越性， 包括临床使用过程中不需要活化凝血时间（ACT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）等指标的监测、不需要向普通肝素那样经常给药、不产生普通肝素的“反跳”现象等。在急性冠状动脉综合征的冠状动脉介入治疗术中， LWMH特别是依诺肝素的抗凝效果较好， 有比较多的临床数据支持[1-3]。

有研究显示[1]， 依诺肝素可替代普通肝素用于择期PCI术中抗凝治疗。我国有很多学者对依诺肝素在择期PCI中抗凝治疗的可行性进行了研究[4-6]。实验中多采依诺肝素， 其使用安全有效， 但低剂量依诺肝素也有血栓等不良事件报道[7]。而有研究报道大剂量达肝素使用对于心脏及出血等不良事件无促进作用[8]。本临床试验中60 IU组给予60 IU/kg达肝素、80 IU组给予80 IU/kg达肝素、UFH组给予普通肝素100 U/kg， 结果显示， 三组心脏不良事件发生率两两比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；60 IU组及80 IU组出血事件发生率均明显低于UFH组， 差异具有统计学意义（P<0.05）；60 IU组与80 IU组出血事件发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）；60 IU组及80 IU组注入达肝素后各时间抗Ⅹa因子活性比较差异无统计学意义（P>0.05）；80 IU组注入达肝素后1、2 h抗Ⅹa因子活性达标率分别为100%、93%， 明显高于60 IU组的93%、80%， 差异具有统计学意义（P<0.05）；两组其他时间抗Ⅹa因子活性达标率比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究结果说明， 达肝素与普通肝素在PCI术中的抗凝效果同样安全有效， 同时出血事件更少， 而在给药2 h内80 IU/kg的剂量较60 IU/kg可以使抗Ⅹa因子活性达标率更高， 且不提高出血事件发生率， 临床可进一步研究。

参考文献

[1] Hirsh J， Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin： the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest， 2004， 126（3 Suppl）：188S-203S.

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[收稿日期：2016-12-30]