天然药物对非酒精性脂肪性肝病的治疗

2017-06-26李培霞戈宏焱

中外医学研究 2017年11期

李培霞+戈宏焱

【摘要】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球第二大慢性肝病，在我国的发病率也日益上升，且呈低龄化趋势。据文献报道，目前针对NAFLD的治疗尚没有特效药物。当前，众多学者认为天然药物对治疗NAFLD具有针对性、灵活性、多层次、多靶点的优势，对改善NAFLD具有独特的临床意义。本文旨在阐明近年来天然药物（包括中药、蒙药、藏药等）的单体活性成分及其有效部位作用于NAFLD的治疗研究进展，为临床治疗NAFLD提供新的选择途径。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病；天然药物；治疗进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.11.086 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）11-0155-03

Natural Medicine for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/LI Pei-xia，GE Hong-yan.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（11）：155-157

【Abstract】 Nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD） has become the worlds second largest chronic liver disease，morbidity is increasing in our country，and shows a trend of younger age.Traditional Chinese medicine（TCM） holds that its pathogenesis is closely related to spleen-kidney deficiency，and western medicine is recognized as "secondary" theory.According to reports in the literature，there is no specific drug for the treatment of NAFLD currently.At present， many scholars believe that natural medicine for the treatment of NAFLD，targeted，flexibility，multi-level and the advantage of multiple targets，to improve NAFLD has unique clinical significance.The purpose of this paper is to clarify in recent years，the active monomer ingredient of natural medicine（including traditional Chinese medicine，Mongolian medicine，Tibetan drug，etc.） and its effective parts in the treatment and research progress of NAFLD provide new options for clinical treatment of NAFLD.

【Key words】 Nonalcoholic fatty liver disease； Natural medicine； Progress of treatment

First-authors address：National University of Inner Mongol，Tongliao 028000，China

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。祖国医学文献中本无脂肪肝这一病名，随着生活水平的不断提高，生活方式改变，肥胖和糖尿病发病率不断增加的同时，也使NAFLD的患病比率迅速提高，严重危害人民健康。近年来，由于西药毒副作用大，不良反应多，使西药在NAFLD治疗中的作用和地位尚有争论。而中医药以多途径、多角度、多层次、多靶点防治，且疗效稳定持久，毒副作用小，价格低廉的优势，被广泛应用于临床治疗中。笔者现就中药、蒙药、藏药等天然药物在治疗NAFLD的作用过程及有效部位进展综述如下。

1 中药对治疗NAFLD的作用

目前，无论从西药治疗还是从天然药物有效部位及单体活性成分治疗方面来看，病因机制治疗是治疗NAFLD的根本措施。李军祥等[1]认为NAFLD的发病与饮食、劳逸及精神因素等有关，而痰瘀互结、痹阻肝络是其致病的共性。刘秀娥[2]认为根据中医辨证分型情况以肝郁脾虚、肝郁气滞、肝郁血瘀、湿邪困脾、肝肾阴虚、脾肾阳虚为主。同时，马德权[3]也认为NAFLD病位在肝，与脾、胃、肾有关，其病机为本虚标实，本虚以脾肾为主，标实为气滞、痰湿、血瘀。西医学者公认Day和James提出的“二次打击学说”[4]。

1.1 虎杖根茎水提物（蓼科虎杖属）及姜黄素（姜科姜黄属）

许志刚等[5]在对NAFLD中医研究中证实单用虎杖水提取物对NAFLD大鼠进行干预，可使肝细胞和血清的TC、TG、GLU含量均显著低于对照组，认为虎杖水提物具有调整NAFLD大鼠糖脂代谢紊乱的作用。周峰等[6]研究表明姜黄素在改善NAFLD方面有特殊功效，其具有改善饮食果糖诱导NAFLD的功能；同时，姜黄素还能够逆转饮食果糖诱导大鼠体内瘦素抵抗和胰岛素抵抗，降低血浆和肝脏中TG和TC的含量；并能够修复肝脏中受损的瘦素信号途径，减少SCD-1基因表达，增加PPAR-α基因表达，抑制脂肪肝的发展。张瑜等[7]以姜黄素给小鼠灌胃（每日100、200和300 mg/kg），发现姜黄素各剂量组肝脏湿重和肝指数下降，血清TG和TC均明显降低。推断姜黄素对脂肪肝具有一定的剂量依赖性防治作用，调节血脂和抗脂质过氧化是其可能治疗机制。因此，虎杖水提物可调整NAFLD大鼠糖脂代谢紊乱的作用；而姜黄素则有较强的抗脂肪肝作用，来干预脂代谢紊乱以改善NAFLD的潜在靶点；二者有异曲同工之處。

1.2 甜菜碱（藜科甜菜属）及泽泻属

李雪萍等[8]发现甜菜碱为脂肪代谢提供甲基，其主要作用可能是：（1）参与磷脂合成，促进肝脂肪转移；（2）参与磷脂酰胆碱的合成，影响血液脂蛋白浓度；（3）提高肌肉和肝脏中肉碱含量促进脂肪酸β-氧化。由此得出，甜菜碱能有效改善转氨酶水平及肝细胞脂肪变性、坏死性炎症、纤维化。故其被称为“生命甲基化剂”，被用于动物及临床改善NAFLD的研究中。此外，徐中南等[9]应用甜菜碱对NAFLD大鼠模型治疗后，发现甜菜碱对大鼠NAFLD有较好的治疗作用，其作用机制可能在于抗脂质过氧化等作用。洪学智[10]选用健康雄性SD大鼠，根据体重随机分为非诺贝特组（每日以100 mg/kg），和泽泻高、中、低剂量组（每日600、300、150 mg/kg），以不同方式灌胃、高脂喂养，结果发现泽泻对于NAFLD的大鼠有一定治疗作用，泽泻提取物抑制转氨酶升高以及肝脏肿大，对于高脂饮食造成的肝脏损伤有一定保护作用。同时，张晓峰等[11]为探讨泽泻联合熊去氧胆酸胶囊治疗NAFLD的临床疗效进行试验，结果发现加用泽泻治疗的患者不仅甘油三酯下降较为明显，症状消失率也明显增高，且可以提高临床疗效，这一疗效的提高可能与泽泻的调节血脂代谢有关。

1.3 豹皮樟总黄酮及乌药叶总黄酮

刘洪峰等[12]对NAFLD大鼠灌胃给药后，结果发现豹皮樟总黄酮能降低模型大鼠ALT、AST、MDA和TNF-α的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）的含量，肝组织TNF-α mRNA表达下降。可以得出豹皮樟总黄酮能明显减轻肝脏的病理损伤程度，有效防治NAFLD。同时，王媛媛[13]也证实豹皮樟总黄酮对酒精性脂肪肝具有较好防治作用。此外，顾莉蕴等[14]发现乌药叶总黄酮有抗氧化作用，并对四氯化碳导致的小鼠肝损伤起保护作用。何道同等[15]也发现乌药叶总黄酮浓度的增加，使HepG2细胞中脂滴形成明显减少；表明乌药叶总黄酮有较明显的降血脂作用，可改善肝细胞脂肪变性，对NAFLD有较好的治疗作用。总之，黄酮类成分的抗氧化作用和降血脂作用有一定的关联，且能明显减轻肝脏的病理损伤程度，有效防治NAFLD。

2 蒙药对治疗NAFLD的作用

蒙医药是我国传统医药中重要的组成部分，传统蒙医药的“三根调节法”认为“脂肪过剩病”主要是由于调节人体生理平衡的“赫依”、“希拉”、“巴达干”（称之为“三根”）功能失调，导致饮食未消化，肝脏内脂肪聚集的一种消化系统慢性疾病。张丽红[16]认为将NAFLD进行蒙医辨证法治疗，可显著改善患者的肝功能，临床效果确切。同时，牧丹等[17]依据蒙医对NAFLD的病因、病理机制以及“赫依”、“希拉”、“巴达干”等辨证理论的认识，阐述了对NAFLD疗效颇佳的药物有利肝石榴八味散、地格达-4等，为探索NAFLD的治疗作更深一步的研究。

2.1 利肝石榴八味散

陈刘等[18]用高脂饮食喂养SD大鼠建立NAFLD模型，结果发现利肝石榴八味散可显著降低NAFLD大鼠的血清TG、LDL-C、FFA、AST水平（P<0.01）；并能显著降低NAFLD大鼠肝脏组织中TG、TC、MDA含量（P<0.05），水平升高SOD（P<0.01）；利肝石榴八味散可显著促进HepG2细胞脂肪酸氧化（P<0.05）。在NAFLD大鼠肝脏组织和HepG2细胞中研究发现，利肝石榴八味散能上调PPARα、PPARβ基因表达（P<0.05）。笔者认为，该药物可减轻氧化应激、减轻脂质过氧化、减少炎症反应，改善肝功能、抑制肝细胞凋亡，从而达到治疗NAFLD的作用。

2.2 地格达-4

又名“肋柱花四味汤散”，由肋柱花、黄连、栀子、瞿麦四味药组成，具有清“希拉”（热）、凉血、清糟归精之功效，蒙医临床中用于治疗NAFLD已取得了確切疗效。田会萍等[19]采用脂肪乳灌胃法建立NAFLD大鼠模型，观察蒙药地格达-4对 NAFLD大鼠血脂、肝功能、抗氧化能力以及胰岛素抵抗的影响。结果发现蒙药地格达-4可显著降低NAFLD模型大鼠血清总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、游离脂肪酸（FFA）、谷草转氨酶（AST）、空腹胰岛素（FINS）、空腹胰岛素抵抗指数（fasting insulin resistance index，FIRI）水平，降低肝组织TG、TC和丙二醛（MDA）水平。综上可得，蒙药地格达-4治疗NAFLD的作用可能与降血脂、改善肝功能、抗氧化作用以及改善胰岛素抵抗有关。

3 藏药对治疗NAFLD的作用

3.1 柳茶提取物

其为蔷薇科草药。王晶宇等[20]用高脂饮食复制NAFLD大鼠模型，结果发现与模型组相比，柳茶干预组肝细胞损伤减轻，肝功能改善，CATmRNA表达显著增加，GSH-PX2 mRNA表达有不同程度增加，由此可以的得出藏药柳茶提取物对NAFLD大鼠肝脏损伤具有保护作用；可能与上调肝脏抗氧化酶GSH-PX2、CAT mRNA的表达，增强其抗脂质过氧化能力有关。此外，马晓燕等[21]也证实了传统藏药柳茶提取物可上调脂肪代谢关键酶PPARa、ACOmRNA水平，促进PPARa蛋白合成，增强NAFLD大鼠肝脏脂肪酸氧化，改善肝功能。以上可得藏药柳茶提取对治疗NAFLD具有显著效果。

3.2 沙棘又名醋柳

是药食兼用的功能性植物，在中国被广泛用为藏药、蒙药和中药。李迎春等[22]通过试验得出沙棘可改善NAFLD患者的血脂，ALT和肝脾CT比值水平，且不会导致肾功能和血糖代谢异常。因此，认为沙棘可用于NAFLD患者的治疗，尤其适用于伴肝脏功能损害的NAFLD患者，具有明显降低血脂，改善TG在肝脏的蓄积及肝脏微循环及减轻肝纤维化等作用。另外，沙棘总黄酮有直接捕获超氧自由基和羟自由基作用，可以起到降低血黏度，软化血管，改善血液循环，降低低密度等作用。因此，其不但对NAFLD的治疗功不可没，而且有益于人体的心脑血管系统，值得临床推广。

综上所述，国内外大量文献证明天然药物用于NAFLD的临床治疗是合理的，众多学者投身于NAFLD的治疗进展研究中，并取得了丰硕成果。但是，对于该疾病治疗的全面认识仍存有不足之处。例如，（1）迄今为止，人们对该病的病因机制认识相似，尚缺乏药物及理论创新，需要加强发病机制等基础研究，加强多学科的协作，进一步加深对疾病的认识，寻找新的治疗靶点。（2）由于，每种治疗手段之间都不是完全独立的，其作用点也不是单一的；所以，中医证型分类标准需统一，以利于NAFLD的明确诊断与治疗。（3）由于科研设计不规范，使得NAFLD在临床治疗与科研工作中，缺乏大量基础实验和临床试验数据作为明确的理论依据。（4）最后，需要结合现代客观指标，提高临床有效率及治愈率，加强人们对天然药物治疗NAFLD的认识和认可，使天然药物在治疗NAFLD方面得到更好应用。

参考文献

[1]李军祥，陈润花，苏冬梅，等.中医药治疗非酒精性脂肪性肝病研究述评[J].世界华人消化杂志，2010，18（14）：1443-1451.

[2]刘秀娥.非酒精性脂肪肝的中医药治疗文献分析[D].北京：北京中医药大学，2010.

[3]马德权.治疗非酒精性脂肪肝中医药研究进展[J].首都医药，2013，20（10）：21-23.

[4] Day C P，James.Steatohepatitis：a tale of two “hits” [J].Gastroenterology，1998，114（4）：842-845.

[5]许志刚，丁城，朱洁，等.非酒精性脂肪肝的中医研究现状[J].光明中医，2015，30（12）：2718-2720.

[6]周峰，华春，李建梅.非酒精性脂肪肝的发病机制及其饮食干预[J].中国老年学杂志，2013，33（21）：5482-5484.

[7]张瑜，黄秀旺，许建华，等.姜黄素固体分散制剂抗小鼠脂肪肝的实验研究[J].中国药业，2008，17（21）：7-9.

[8]李雪萍，王焕英，吴华清.非酒精性脂肪肝现代治疗进展[J].中国现代医生，2009，47（22）：24-27.

[9]徐中南，谢梅林，陆伦根，等.甜菜碱对大鼠酒精性脂肪肝的影响[J].肝脏，2006，11（3）：163-166.

[10]洪学智.泽泻治疗非酒精性脂肪肝病药效及作用机理研究[D].杭州：浙江大学，2006.

[11]张晓峰，王立福，白云峰，等.泽泻联合熊去氧胆酸胶囊治疗非酒精性单纯性脂肪肝疗效观察[J].中华中医药学刊，2012，30（2）：274-276.