普瑞巴林治疗不宁腿综合征的Meta分析

杨彦 胡小辉 刘玲华

(湖北中医药高等专科学校护理系， 湖北 荆州 434020) (长江大学第二临床医学院 荆州市中心医院神经内科， 湖北 荆州 434023) (湖北中医药高等专科学校护理系， 湖北 荆州 434020)

普瑞巴林治疗不宁腿综合征的Meta分析

杨彦 胡小辉 刘玲华

(湖北中医药高等专科学校护理系， 湖北 荆州 434020) (长江大学第二临床医学院 荆州市中心医院神经内科， 湖北 荆州 434023) (湖北中医药高等专科学校护理系， 湖北 荆州 434020)

目的：系统评价普瑞巴林治疗不宁腿综合征(Restless leg syndrome，RLS)的疗效与安全性。方法： 在Pubmed, EMBASE,OVID和中国期刊全文数据库(CNKI)中检索关于普瑞巴林治疗RLS的随机对照研究。分别对普瑞巴林和安慰剂组以国际RLS研究组评分量表(International RLS Study Group Rating Scale，IRLS)、总睡眠时间(Total Sleep Time，TST)、改变的加权均差(Weighted Mean Difference，WMD)和临床总体印象量表-总结改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I)显著率的相对危险度(Relative Risk，RR)为疗效评估指标，同时以不良事件的相对危险度为安全性评估指标。结果：最终纳入3项研究，共556位参与者，其中普瑞巴林组 326例，安慰剂组220例。Meta分析显示普瑞巴林组相对于对照组的IRLS评分和TST的WMD分别为3.85(Z=5.47,P<0.00001)、44.57(Z=6.07,P<0.00001)，CGI-I显著率RR=1.35(Z=4.76,P<0.00001)；两组在不良事件RR=1.25(Z=0.93,P=0.35)。结论：普瑞巴林是治疗RLS的有效且安全的药物。

普瑞巴林； 不宁腿综合征； 随机对照试验； 系统评价

不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)主要表现为静息状态下双下肢难以形容的感觉异常与不适，以迫切地活动下肢来缓解其不适感为特点，症状常在夜间休息时加重[1]。普拉克索是治疗RLS的首选，但价格昂贵，治疗效果逐渐减退；复方左旋多巴仅用于间歇性RLS[2, 3]。普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸受体激动剂，可抑制电压依赖性钙通道开放，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗神经病理性疼痛[4]。国外指南偶提到普瑞巴林可用于治疗RLS，但是依据较少[1]。本文采用Meta分析评价普瑞巴林治疗RLS的有效性和安全性，以期引起国人重视。

1 资料与方法

1.1 疗效观察指标

①国际不宁腿研究组评分量表(International RLS Study Group Rating Scale，IRLS)评分，由10个问题组成，为评估患者过去1周情况的量表，每个问题的回答分为0～4级。反映病情严重程度逐渐增加，最高总分值为40分，疾病的缓解程度以IRLS评分的平均变化值来衡量。②总睡眠时间(Total Sleep Time，TST)。③临床总体印象量表-总结改善(Clinical Global Impression-Improvement，CGI-I) 采用0～7分的8级记分法，根据被评者目前病情与入组时相比，作出评定。0分：未评；1分：显著进步；2分：进步；3分：稍进步。CGI-I计分为1～2分为显著改善，CGI-I显著率=CGI-I显著改善人数/总参与人数。

1.2 纳入/排除标准

纳入标准：①试验对象为原发性RLS患者；②试验设计分为普瑞巴林组和安慰剂组；③研究对象年龄≥18岁；④服用普瑞巴林胶囊时间≥6周；⑤临床试验的疗效指标包括IRLS评分、TST及CGI-I显著率；⑥普瑞巴林治疗组与安慰剂组参与人数≥5；⑦研究类型为随机对照研究。排除标准：①继发性RLS患者；②不能计算普瑞巴林组和安慰剂组IRLS、TST的均值和标准差。

1.3 安全性指标

以不良事件(Adverse effect，AE)作为安全性观察指标，包括严重不良事件(Serious Adverse Effect，SAE)。安全性分析在安全人群中进行，安全人群定义为至少服用过1次药物的研究参与者。

1.4 资料检索

语言限于中英文文献，计算机检索Pubmed、EMBASE、OVID、中国期刊全文(CNKI)数据库，截止时间为2016年1月。中文检索词包括：普瑞巴林或不宁腿综合征；英文检索词包括：“pregabalin”或“restless legs syndrome”。主题词、关键词和自由词结合检索，阅读综述和相关文献的参考文献，寻找可能纳入系统评价的文献。

1.5 质量评价和资料提取

采用Cochrane系统评价手册5.0.2版关于随机对照试验的质量评价标准进行纳入文献的质量评价。采用改良Jadad评分量表为纳入文献评分，盲法、随机、分配隐藏每部分按标准划分为0～2分，随访记1分，总分为4～7分的研究为高质量研究。

1.6 统计学分析

采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。疗效指标的统计采用末次观察值结转法得到的数据，即所有纳入研究对象最后1次观测值均作为终点数据纳入统计分析。从各研究中提取的疗效指标包括末次IRLS评分值与基线值差值，以及末次CGI-I相对于基线水平的疗效显著率。纳入研究首先进行异质性检验(Q检验)，以P<0.10为检验水准;当各研究间无显著异质性时采用固定效应模型进行合并分析;如各研究间存在显著异质性则采用随机效应模型进行合并分析。对度量单位相同的连续变量采用加权均数差(Weighted mean difference，WMD)，分类变量采用相对危险度(Relative risk，RR)，并且均用95%CI表示疗效效应量精确度。

2 结果

2.1 纳入分析的研究资料基本信息

共收集到14篇文献，6篇[5～10]为随机对照试验，其中3篇[5,8,9]不能计算IRLS、TST的均值、标准差和WMD。最终共纳入的3篇报道[6, 7, 10]，基本信息见表1。纳入的3项研究[6, 7, 10]均为英文文献，共556名参与者(普瑞巴林组 326例，安慰剂组220例)。各项研究患者的年龄、性别构成比、体重指数、IRLS基线评分等一般资料指标具有一致性，1项研究[10]未具体描述随机方法，1项研究[7]描述了计算机随机序列的产生方式，1项研究[6]提到生物统计软件产生随机号。3项研究[6, 7, 10]均采用双盲。1项研究[10]采用300mg/d 普瑞巴林(n=182)与安慰剂组(n=179)治疗，观察时间为12周，随访40周。1项研究[7]将观察组根据普瑞巴林日剂量分为0mg/d组(n=23)、50mg/d组(n=22)、100mg组(n=23)、150mg/d组(n=22)、300mg/d组(n=24)和450mg/d组(n=23)，观察时间为6周，随访2周。1项研究[6]中普瑞巴林组(n=30)采用起始剂量150mg/d逐渐加量至300mg或450mg/d,根据临床症状缓解情况必要时加用75mg/d或150mg/d普瑞巴林，第8～12周维持治疗剂量，平均治疗剂量为322.5mg的，与安慰剂组(n=28)进行对照研究，观察时间为12周，随访2周。3项研究[6, 7, 10]的Jadad评分均≥6分。

2.2 疗效分析

根据Meta分析结果，在IRLS评分方面，纳入的研究之间无异质性(I2=37%,P=0.15)，采用固定效应模型进行统计量合并；结果显示普瑞巴林组在IRLS评分改善方面明显优于对照组(WMD=3.85,Z=5.47，P<0.00001)(图1)。

表1 纳入文献基本情况

注：均数=干预措施前IRLS的基线水平-治疗后IRLS水平，IV：Inverse Variance统计学方法，Fixed：固定效应模型，RLS：Restless Leg Syndrome 不宁腿综合征， IRLS：International RLS Study Group Rating Scale 国际不宁腿研究组评分量表。图1 普瑞巴林治疗RLS疗效分析的IRLS变化值结果森林图

在比较服用普瑞巴林后TST改变值时，纳入的研究间存在异质性(I2=45%，P=0.09)，采用随机效应模型进行统计量合并。结果显示普瑞巴林组在TST延长值上明显优于对照组 (WMD=44.57,Z=6.07,P<0.00001)(图2)。

注：均数=干预措施治疗后总睡眠时间-治疗前总睡眠时间基线水平，IV：Inverse Variance统计学方法，Random：随机效应模型，RLS：Restless Leg Syndrome 不宁腿综合征。图2 普瑞巴林治疗RLS疗效分析的总睡眠时间变化值结果森林图

在CGI-I显著率评估方面，纳入的研究之间存在同质性(I2=5%，P=0.39)，采用固定效应模型进行统计量合并。结果显示普瑞巴林组在CGI-I显著率上明显优于对照组(RR=1.35，Z=4.76，P<0.00001)(图3)。

注：M-H：Mantel-Haenszel统计学方法，Fixed：固定效应模型,RLS Restless Leg Syndrome不宁腿综合征; CGI-I: Clinical Global Impression-Improvement 临床总体印象量表-总结改善；CGI-I计分为1-2分为显著改善，CGI-I显著率=CGI-I显著改善人数/总参与人数。图3 普瑞巴林治疗RLS疗效分析的CGI-I显著率比较森林图

2.3 安全性分析

纳入的研究中普瑞巴林组与对照组在AE的发生率方面有异质性(I2=67%，P=0.003)，采用随机效应模型进行统计量合并。结果显示普瑞巴林组在不良事件发生率上与对照组无统计学差异(RR=1.25，Z=0.93，P=0.35)(见图4)。

注：M-H：Mantel-Haenszel统计学方法，Random：随机效应模型,RLS Restless Leg Syndrome不宁腿综合征。图4 普瑞巴林治疗RLS安全性分析

常见的AE为步态不稳(50%)、头晕(8.7%～30.4%)、嗜睡(4.3%～43.3%)、头痛(8.7%～22.7%)、疲劳(4.2%～17.4%)、口干(4.5%～12.5%)、视物模糊(10%)、体重增加(8.8%)、便秘(7.7%)、发音困难(6.7%)、恶心(6%)、背痛(5.5%)、流感样症状(4.9%)、腹泻(3.8%)、过敏性皮疹(3.3%)、呕吐(1.6%)等[6, 7, 10]。仅Allen R等[7]提到8%患者(11/137)出现SAE，主要为疲劳、感觉异常、眩晕、梦魇、口干、注意力缺陷、头痛、嗜睡、便秘、尿道感染、胃癌、应激反应、肾脏感染、流感。

3 讨论

本研究首次采用Meta分析的方法评估普瑞巴林治疗RLS的疗效和安全性。普瑞巴林相对于安慰剂对照组对RLS的症状改善较为显著。普瑞巴林组较对照组在AE发生上有增多的趋势，并且AE的数量随普瑞巴林的剂量增加而增多，但普瑞巴林组较对照组AE发生率无统计学差异，提示普瑞巴林用于治疗RLS是安全有效的。

虽然国内RLS的治疗指南尚未收入普瑞巴林[3]，但是国外RLS诊治指南已经开始推荐采用普瑞巴林治疗RLS(日剂量150～450mg)[1]。目前治疗RLS的一线药物主要为多巴胺能药物，即复方左旋多巴和多巴胺受体激动剂(如普拉克索)[3]。但是，复方左旋多巴仅适用于轻度间歇性RLS，长期使用后易出现RLS症状恶化，而频发RLS首选普拉克索，缺点是随着时间的延长，其治疗效果呈下降趋势[2, 3]。Allen R等研究随访普瑞巴林300mg/d组、普拉克索0.25mg/d组、普拉克索5mg/d组40周及52周发现普瑞巴林组症状恶化率较普拉克索0.5mg组明显下降[10]。

本研究纳入至Meta分析中的研究对象均为欧美人群，中国人群推荐的治疗RLS的普瑞巴林日用剂量有待国内临床研究[6, 7, 10]。国内赵武伟等[5]发现普瑞巴林150mg/d组(n=24)和森福罗0.5mg/d组(n=24)在24周、48周时IRLS症状改善率和症状恶化发生率无统计学差异，故普瑞巴林与森福罗临床疗效相当，但症状恶化率国外小[10]，可能与国内采用的普瑞巴林日剂量较国外小有关。因此，我们需要更多的高质量RCT研究探讨运用普瑞巴林治疗中国人RLS的有效日剂量、耐受性及对症状恶化率的影响。

普瑞巴林是继多巴胺受体激动剂(普拉克索)和复方左旋多巴后又一种新的治疗RLS有效且安全的药物。普瑞巴林治疗RLS的循证医学依据主要来源于欧美人群，我们仍需采用RCT的方法探讨普瑞巴林治疗中国人RLS的有效日剂量、耐受性及对症状恶化率等的影响。

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[编辑] 何勇

2017-03-29

杨彦(1986-)，女，主管护师，讲师，主要从事临床护理工作；通信作者：刘玲华，253465114@qq.com。

R747.5

A

1673-1409(2017)12-0012-05

[引著格式]杨彦,胡小辉,刘玲华.普瑞巴林治疗不宁腿综合征的Meta分析[J].长江大学学报(自科版) ,2017,14(12):12～16.