普拉克索：帕金森病治疗的新选择

王鲁宁，邹永明，刘丽欣（. 解放军总医院南楼神经内科，北京 00853；. 南开大学医学院，天津 30007）

帕金森病（Parkinson's disease, PD）系中枢神经系统慢性退行性疾病，目前，药物治疗仍然是缓解其症状的主要方法。普拉克索（商品名：森福罗，Siforl）是新一代非麦角类多巴胺受体激动剂，1997年通过FDA批准，用于治疗原发性帕金森病。普拉克索可用于PD的各个阶段，可以单独应用于早期PD，或者作为辅助治疗与左旋多巴联用治疗晚期PD。普拉克索是目前国内外PD诊疗指南推荐的一线用药。经过十余年的临床应用，现已在全球超过50个国家被批准使用。普拉克索于2007年经SFDA批准在我国上市。普拉克索缓释制剂2009年率先在欧洲上市，以其独特的药效特点用于PD的临床治疗。本文将就普拉克索的药理作用、药代动力学、临床研究以及不良反应等进行综述，并对普拉克索新旧剂型的优劣进行简要对比、总结。

1 药理作用

普拉克索是一种完全性非麦角类多巴胺受体激动剂，选择性作用于D2受体亚家族，对D3受体的亲和力明显高于D2和D4受体。普拉克索对D3受体的亲和力是D2受体的7 ～ 10倍，这种高亲和力与抗帕金森机制的相关性目前尚不明确，可能与抗焦虑、抗抑郁作用有关。普拉克索可作用于突触前和突触后多巴胺受体，在正常完整的多巴胺系统，普拉克索主要通过激动突触前D2、D3自身受体，减少多巴胺的合成和释放。对突触后多巴胺受体的作用仅仅在高剂量时才能被观察到，最显著的作用是延长突触后膜的不应期。当由于突触前末稍损伤或缺失导致多巴胺释放减少时，突触后的D2、D3受体能够立即额外激活，弥补其功能缺陷。普拉克索对PD运动缺陷的治疗作用是通过直接或者间接作用于黑质纹状体神经传导通路中的突触后D2、D3受体[1]。动物电生理实验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率[2]。

2 药代动力学

普拉克索口服吸收迅速、完全，生物利用度超过90%，血药浓度在服药后1 ～ 3 h达到高峰，药物半衰期8 ～ 12 h。与食物一起服用不会降低普拉克索吸收的程度，但会降低其吸收速率。在体内，普拉克索的血浆蛋白结合率低于15%，表观分布容积大，主要以原形经肾脏排泄。用14C标记药物，大约有90%通过肾脏排泄，经肠道排泄的药物少于2%。由于普拉克索不经过肝脏细胞色素P450酶代谢，因而药物之间的相互作用很少。

3 临床疗效

3.1 早期PD

普拉克索可以作为早期PD患者的一线用药，以延缓运动并发症的发生。Shannon KM等[3]开展的普拉克索单药治疗轻中度PD的多中心、随机、双盲对照临床试验，试验包括18个中心，入选患者335例，滴定期7周，维持期24周。结果显示，与安慰剂相比，普拉克索能够明显减轻PD症状，可以安全、有效的单独应用于早期PD。在早期PD患者中进行的CALM-PD试验[4]，验证了普拉克索用于早期PD患者初始治疗在预防运动并发症方面的疗效。4年的随访结果显示，普拉克索初始治疗组的异动症（24.5%vs 54%，P＜ 0.001)和剂末现象（47% vs 62.7%，P=0.02）发生率均显著低于左旋多巴初始治疗组，但总UPDRS评分的改善略逊于后者（P= 0.03）。

3.2 晚期PD

在针对晚期PD的治疗中，已有数项大规模RCT证明了普拉克索作为左旋多巴辅助治疗的疗效。纳入的受试者均为出现运动并发症的患者，结果显示，与安慰剂相比，普拉克索可显著改善UPDRSⅡ和Ⅲ的评分[5]。Möller等[6]进行的一项为期32周的双盲、安慰剂对照的欧洲多中心临床研究显示，普拉克索组自基线至维持期末的平均UPDRSⅡ和开启UPDRSⅢ评分均出现显著改善，且在给予普拉克索0.75 mg 2周后，即可观察到这种显著改善。在随后的开放性延伸试验中（随访期最长达57个月），普拉克索仍可使患者的UPDRS评分继续改善。该试验首次证实了普拉克索在晚期PD长期治疗中的有效性，体现出该药在晚期PD治疗中的临床益处。

3.3 PD合并抑郁

普拉克索对D3受体的高亲和力可能与其抗抑郁机制有关。普拉克索是2011年MDS唯一推荐治疗帕金森病抑郁有效的药物[7]。Barone P等[8]在意大利进行的普拉克索和舍曲林治疗PD抑郁的多中心、平行、随机对照临床研究，共纳入67例患者，结果显示普拉克索的治疗效果明显优于舍曲林（60.6% vs 27.3%），而且所有不良反应均为轻中度，但舍曲林组有5例患者因不良反应终止治疗，普拉克索组无患者终止治疗，表明普拉克索的安全性和耐受性较舍曲林更佳。该试验结果说明，普拉克索在有效缓解运动症状的同时，可以作为一种有效的抗抑郁治疗方法。Barone P等[9]进行的另一项大规模、前瞻性、双盲、安慰剂对照的临床试验证实普拉克索可显著减轻PD的抑郁症状，且抑郁症状的改善主要由普拉克索的直接疗效所致（路径分析表明，普拉克索对抑郁症状的总体疗效中，79.6%是通过直接改善抑郁症状而获得，20.4%是通过改善PD患者运动症状而间接获得）。在伴有抑郁症状的PD患者中，就改善运动症状和抑郁症状而言，普拉克索是一种有实用价值的治疗方法。

3.4 不安腿综合征（restless legs syndrome, RLS）

普拉克索是治疗RLS的一线药物，在欧美指南中均为A类证据。日本学者Inoue Y等[10]进行的一项普拉克索治疗RLS的随机、双盲试验，结果显示普拉克索治疗RLS的有效性、安全性和耐受性良好。Ma JF等[11]在国内开展的普拉克索治疗RLS的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，共入选305例RLS患者（最后进入结果分析的有287例），证实普拉克索治疗中国RLS患者安全、有效，耐受性良好。

另外，普拉克索的体外试验证实其具有一定的神经保护作用，使用PET或SPECT作为研究手段的临床试验也发现普拉克索可能具有神经保护作用，但是由于研究方法存在缺陷，目前并不能确定普拉克索是否具有确切的神经保护作用。

4 不良反应

普拉克索最常见的不良反应主要与多巴胺受体过度激活有关。这些反应通常被分为外周反应（胃肠道反应，如恶心和呕吐）和心血管反应（如体位性低血压和下肢水肿）或者中枢反应（如精神行为症状和镇静）。胃肠道和心血管不良反应在开始多巴胺能药物治疗时比较常见，系由于药物激动外周多巴胺受体所致，通常随着服药时间的延长而逐渐耐受。这些反应在任何多巴胺受体激动剂或者左旋多巴中都能观察到。

普拉克索的中枢不良反应应当引起重视，主要表现为幻觉、嗜睡、睡眠发作和冲动控制障碍等。一项荟萃分析显示，与安慰剂和罗匹尼罗相比，普拉克索具有较高的增加幻觉的风险[12]。CALM-PD研究显示幻觉更易出现在年轻患者开始普拉克索治疗之时[4]。嗜睡往往发生在普拉克索加量阶段[4]，通过缓慢加量，症状往往会减轻而逐渐耐受。应用普拉克索和其他多巴胺受体激动剂能够增加冲动控制障碍的风险，但这种风险似乎是一类药物的共同效果，并非普拉克索所特有。虽然普拉克索导致冲动控制障碍的风险也许与其他多巴胺受体激动剂相似，但是由于在北美、欧洲许多国家普拉克索是最常用的多巴胺受体激动剂，有更多的病人选择服用普拉克索，这也许是导致较多关于普拉克索冲动控制障碍报告的原因[13]。

由于普拉克索对5-HT2A、5-HT2B和D1受体的亲和力极低，因此，不会出现像长期应用麦角类多巴胺受体激动剂而导致的心脏瓣膜、肺及腹膜后纤维化的风险[14]。迄今为止，尚无因使用普拉克索而导致限制性心瓣膜病、肺纤维化的报道。

5 普拉克索缓释剂型（pramipexole extend release）

普拉克索缓释剂型（extend-release, ER）是在速释剂型（immediate-release, IR）的基础上研发出来的一种新剂型。与速释剂型相比，缓释剂型更符合生理状态，作用更连续持久，不仅可以获得良好的临床疗效，而且每日减少的服药次数和药片数量还增加了患者和护理人员的便利，明显提高患者的依从性。

5.1 缓释剂型的释放机制

普拉克索缓释剂型由普拉克索盐和控制药物释放速度的基质组成。基质主要由羟丙甲纤维素、乙基纤维素、淀粉等组成，普拉克索盐均匀的分散在其中。普拉克索缓释制剂的释放机制属于凝胶骨架扩散型。口服给药后，在接触消化液的条件下，药物表面首先溶解，然后基质开始膨胀，形成一个类似黏性果冻状物，持续释放药物超过24 h。普拉克索缓释剂型只能吞服，不能咀嚼、粉碎，一旦破坏其基质结构，其缓释功能将会受到影响。

5.2 缓释剂型的临床研究

普拉克索缓释剂型目前有7种剂量类型，分别与速释剂型的相应剂量对应。在健康男性志愿者进行的有关普拉克索缓释制剂的三项I期临床研究结果证实，普拉克索缓释制剂具有与速释剂型类似的药代动力学和耐受性[15]。Rascol等[16]对早期PD患者应用普拉克索速释剂型直接转换为缓释剂型的可行性进行临床研究，结果超过80%的早期PD患者可以成功的直接换用缓释剂型，无需经过剂量调整。这表明普拉克索两种剂型之间的直接转换策略在绝大多数患者中是可行的。Hauser等[17]进行了一项为期18周的多中心、随机、双盲临床研究，旨在评估普拉克索缓释制剂治疗早期PD患者的有效性和安全性。结果显示，普拉克索缓释剂型具有与速释剂型相似的有效性和安全性，二者均明显优于安慰剂。Poewe等[18]进行的一项为期33周的多中心、随机、双盲、对照临床研究显示，普拉克索缓释剂型单药治疗早期PD与普拉克索速效剂型相比并无劣性，二者均明显优于安慰剂；在安全性和耐受性上，二者并无明显差异。这一研究为普拉克索缓释制剂在早期PD治疗中并不劣于速释剂型提供了一级循证医学证据。

在晚期PD辅助治疗方面，普拉克索缓释制剂的有效性和安全性也得到广泛证实。Schapira等[19]开展的一项关于普拉克索缓释制剂治疗晚期PD的随机对照临床研究，共入选507例晚期PD患者。结果显示，普拉克索（ER和IR）与安慰剂相比能够明显提高UPDRS评分和缩短关期时间，两种剂型之间具有相似的有效性、耐受性和安全性。这一研究为普拉克索缓释剂型辅助治疗晚期PD提供了一级循证医学证据。Mizuno Y等[20]通过在日本晚期PD病人中应用普拉克索缓释剂型和速释剂型作为辅助治疗，比较二者的有效性和安全性。结果显示，普拉克索缓释剂型与速释剂型具有相似的有效性、安全性和耐受性；但缓释剂型具有更低的血药浓度波动，患者可以安全的直接换用缓释剂型，而不会影响疗效。

虽然左旋多巴依旧是目前最有效的改善PD症状的治疗药物。然而，长期应用左旋多巴能够导致疗效减退和运动并发症。与左旋多巴相比，初始应用多巴胺受体激动剂单药治疗，发生运动并发症的几率明显降低。而在多巴胺受体激动剂中，普拉克索缓释制剂无疑是一个很好的选择。

普拉克索缓释剂型和速释剂型仅仅在释放药物的方式上有所不同。药物本身并没有本质改变，即它们有相同的受体靶点、等同的疗效和等同的受体结合力。药物半衰期也是相同的，但是缓释剂型能够持续不断的释放药物从而全面延长血浆半衰期。除了日常需求剂量，任何公认的关于普拉克索速释剂型的表述也同样适用于缓释剂型。普拉克索缓释剂型可以应用于早期和晚期PD。与普拉克索速释剂型可以在等同剂量的条件下直接转换，在大多数病人中，这种转换不会有任何不利影响，而且更有效。在非常少的病人中，需要进行剂量的轻微调整。到目前为止，没有关于应用盐酸普拉克索片（森福罗）增加不良反应的报道，减少一天中药物血浆峰值可能减轻其不良反应。一天一次、方便易用是盐酸普拉克索片（森福罗）最主要的优势，这一优势能够改善患者的用药依从性，以便更好地改善、控制症状。

基于众多临床资料和经验，普拉克索的安全性和有效性得到一致认同。其缓释剂型的出现，是在最小化药物负担方面的重要进步，能够明显提高患者的用药依从性。同时，缓释剂型能够维持血药浓度相对恒定，避免其在较大范围内波动，也在某种程度上减少了不良反应的发生。考虑到其药理学和临床方面的优势，正在应用速释剂型普拉克索的患者可以考虑进一步换用缓释剂型。

[1] Eisenreich W, Sommer B, Hartter S,et al. Pramipexole extended release:a novel treatment option in Parkinson's disease[J].Parkinsons Dis, 2010, 2010: 612619.

[2] Taguchi Y, Takashima S, Tanaka K. Pramipexole-induced dropped head syndrome in Parkinson's disease[J]. Intern Med, 2008,47(22): 2011-2012.

[3] Shannon KM, Bennett JP Jr, Friedman JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease[J]. Neurology, 1997, 49(3): 724-728.

[4] Holloway RG, Shoulson I, Fahn S,et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial[J]. Arch Neurol, 2004, 61(7): 1044-1053.

[5] Constantinescu R. Update on the use of pramipexole in the treatment of Parkinson's disease[J]. Neuropsychiatr Dis Treat,2008, 4(2): 337-352.

[6] Möller JC, Oertel WH, Köster J,et al. Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results from a European multicenter trial[J]. Mov Disord, 2005, 20(5):602-610.

[7] Seppi K, Weintraub D, Coelho M,et al. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: treatment for the non-motor symptoms of Parkinson's disease[J]. Mov Disord,2011, 26(S3): S42-S80.

[8] Barone P, Scarzella L, Marconi R,et al. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson's disease: a national multicenter parallel-group randomized study[J]. J Neurol,2006, 253(5): 601-607.

[9] Barone P, Poewe W, Albrecht S,et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J].Lancet Neurol, 2010, 9(6): 573-580.

[10] Inoue Y, Kuroda K, Hirata K,et al. Efficacy, safety and doseresponse of pramipexole in Japanese patients with primary restless legs syndrome:randomized trial[J]. Neuropsychobiology,2011, 63(1): 35-42.

[11] Ma JF, Wan Q, Hu XY,et al. Efficacy and safety of pramipexole in chinese patients with restless legs syndrome: results from a multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Sleep Med, 2012, 13(1): 58-63.

[12] Etminan M, Gill S, Samii A. Comparison of the risk of adverse events with pramipexole and ropinirole in patients with Parkinson's disease: a meta-analysis[J]. Drug Saf, 2003, 26(6):439-444.

[13] Lu C, Bharmal A, Suchowersky O. Gambling and Parkinson disease[J]. Arch Neurol, 2006, 63(2): 298.

[14] Antonini A, Calandrella D. Pharmacokinetic evaluation of pramipexole[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2011, 7(10):1307-1314.

[15] Jenner P, Könen-Bergmann M, Schepers C,et al. Pharmacokinetics of a once-daily extended-release formulation of pramipexole in healthy male volunteers: three studies[J]. Clin Ther, 2009,31(11): 2698-2711.

[16] Rascol O, Barone P, Hauser RA,et al. Efficacy, safety and tolerability of overnight switching from immediate-to once daily extended-release pramipexole in early Parkinson's disease[J].Mov Disord, 2010, 25(14): 2326-2332.

[17] Hauser RA, Schapira AH, Rascol O,et al. Randomized, doubleblind, multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2010,25(15): 2542-2549.

[18] Poewe W, Rascol O, Barone P,et al. Extended-release pramipexole in early Parkinson disease: a 33-week randomized controlled trial[J]. Neurology, 2011, 77(8): 759-766.

[19] Schapira AH, Barone P, Hauser RA,et al. Extended-release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial[J]. Neurology, 2011, 77(8): 767-774.

[20] Mizuno Y, Yamamoto M, Kuno S,et al. Efficacy and safety of extended- versus immediate-release pramipexole in Japanese patients with advanced and (L)-dopa-undertreated Parkinson disease: a double-blind, randomized trial[J]. Clin Neuropharmacol, 2012, 35(4): 174-181.