乌司他丁对围术期腹腔热灌注化疗患者脑功能保护和抗炎作用的研究

陈 虎，王小云，颜学滔*，钟 琪，张宗泽

1.深圳市宝安区妇幼保健院麻醉科(广东 深圳 518100)2.武汉大学中南医院麻醉科(湖北 武汉 430071)

乌司他丁对围术期腹腔热灌注化疗患者脑功能保护和抗炎作用的研究

陈 虎1，王小云1，颜学滔*1，钟 琪2，张宗泽2

1.深圳市宝安区妇幼保健院麻醉科(广东 深圳 518100)2.武汉大学中南医院麻醉科(湖北 武汉 430071)

目的 研究乌司他丁对行腹腔热灌注化疗的手术患者在围术期的脑功能保护和抗炎作用，以了解乌司他丁在腹腔热灌注化疗手术患者中的应用价值。方法 56例腹腔热灌注化疗手术患者采用随机数字法分为两组(n=28)：对照组(C)进行常规围术期治疗；乌司他丁组(Uli)在常规围术期治疗的基础上加用乌司他丁治疗，将两组患者在治疗前和治疗后的1d、3d、5d时的脑氧代谢参数、血清神经功能指标以及血清炎性相关因子进行统计与比较。结果 与术前时比较，Uli及C组在术后1d、3d与5d时SjvO2、Da-jvO2和CERO2降低(P<0.05)；治疗后1 d、3 d与5 d Uli组的S-100β均明显低于同时间点C组的水平(P<0.05)；治疗后1 d、3 d与5 d时Uli组患者的IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10和IL-13均明显低于同时间点C组(P<0.05)。结论 乌司他丁对行腹腔热灌注化疗的手术患者在围术期具有良好的脑功能保护和抗炎作用。

乌司他丁；腹腔热灌注化疗手术；脑保护；炎性反应

腹腔热灌注化疗对于防治腹腔恶性肿瘤，特别是防治胃肠癌术后腹腔肿瘤复发具有重要意义。腹腔热灌注化疗能消除小癌灶，有效杀灭游离癌细胞，防治胃、肠癌术后腹腔复发及肝转移，从而提高患者生存质量和生存率，是目前临床的一项重要辅助治疗措施[1]。但腹腔热灌注化疗也有一定的副作用，比如可导致患者脑功能受损。乌司他丁具有广泛的抗炎和器官保护作用[2-3]，近年来有临床研究表明乌司他丁对颅脑损伤具有保护作用[4]，然而乌司他丁对行腹腔热灌注化疗的手术患者围术期脑功能保护及对炎症反应的影响研究目前报道尚少。本文对此进行研究，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年7月-2016 年7月在武汉中南医院择期行腹腔热灌注化疗患者56例，入选标准：年龄30～50岁，体质量指数18～25 kg/m2，美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅱ级或Ⅲ级，心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级，无精神疾病史，无颅脑手术史，无脑血管病变史，术前1周内无服用精神类药物史。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意参与本研究并签署同意书。采用随机数字法将患者分为两组(n=28)，两组患者在性别、年龄、体质量指数、麻醉分级等一般情况比较无统计学差异(P>0.05)。

1.2 麻醉方法 患者入手术室后建立静脉通路，常规监测血压、心电图、血氧饱和度和脑电双频谱指数(BIS)，行右颈内静脉和左侧桡动脉穿刺置管。术前30 min常规静注阿托品0.5 mg，麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼3～4 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、罗库溴铵1 mg/kg。然后气管插管并行机械通气，潮气量设为9～11 ml/kg，氧流量为1%～2%，呼吸频率设为11～13次/min。麻醉维持：瑞芬太尼0.06～0.10 μg/kg·min-1、丙泊酚2～3 μg/kg·min-1、顺苯磺酸阿曲库铵1.7～2.0 μg/kg·min-1静脉泵注，术中BIS值维持在50～60。术后乌司他丁组给予乌司他丁20 000 U/kg，1次/d，持续3 d，对照组于相应时间点给予等量生理盐水。

1.3 检测指标 两组患者治疗前(D0)和治疗后1 d、3 d与5 d(D1,D3,D5)的脑氧代谢参数指标，包括颈内静脉球部血氧饱和度(SjvO2)、动脉-静脉血氧含量差(Da-jvO2)、脑氧摄取率(CERO2)。以桡动脉、颈内静脉球部血样5 mL血气分析获得。另取患者的外周静脉血，离心后检测血清中的相关指标：神经功能指标为S-100 β，致炎因子指标为TNF-α和IL-6，抗炎因子指标则为IL-4、IL-10和IL-13。采用酶联免疫法检测(试剂盒购自南京建成生物工程有限公司)。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后不同时点的脑氧代谢相关指标比较 治疗前两组脑氧代谢指标均在正常范围，差异无统计学意义(P>0.05)；与术前(D0)时比较，Uli及C组在术后1 d、3 d与5 d(D1，D3，D5)时SjvO2、Da-jvO2和CERO2降低(P<0.05)，见表1。

指标组别D0D1D3D5SjvO2C组63±563±763±563±6Uli组64±661±5a62±6a61±7aDa-jvO2C组48±743±643±843±7Uli组49±640±5a40±6a40±7aCERO2C组37±835±735±635±8Uli组36±731±4a31±6a31±7a

注：与D0时比较，a:P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后血清神经功能指标比较 治疗前两组S-100 β差异无统计学意义(P>0.05)；而治疗后1 d、3 d与5 d乌司他丁治疗组的S-100 β均明显低于同时间点对照组水平(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者不同时点血清S-100β蛋白浓度的比较

注：与C组比较，a：P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后血清炎性因子比较 治疗前两组患者IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10和IL-13差异无统计学意义(P>0.05)；而治疗后1 d、3 d与5 d时Uli组患者的IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10和IL-13均明显低于同时间点C组的水平(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时点致炎因子和抗炎因子比较±s)

注：与C组比较，a:P<0.05。

3 讨论

近些年来，许多文献报道了腹腔热灌注化疗术对于减少消化系统，如胃、肠道恶性肿瘤的术后复发及改善患者的生存质量和预后具有重大意义[4]。但其对脑功能的损伤不可忽视。乌司他丁是临床常用的辅助用药，具有广泛的抗炎作用和多系统、多器官保护作用。然而关于乌司他丁在腹腔热灌注化疗患者中的应用研究却十分不足。脑功能损伤可出现较为明显的脑部血氧异常等情况，同时炎性应激也表现十分明显。对此类患者治疗过程中脑代谢及神经功能相关指标的监测可指示脑损伤程度[5]。本研究测定的SjvO2间接反映脑氧代谢状况，其正常范围为55%～75%，当SjvO2>75%提示脑氧供或脑血流增加，SjvO2有助于脑缺氧的早期诊断[6]。而CERO2作为反映脑对氧摄取情况的指标，当其降低时，提示脑氧代谢率下降，可评估脑的氧供需平衡。本实验中，两组患者脑氧代谢指标均在正常范围，可排除脑氧代谢对腹腔热灌注化疗术时脑损伤的影响。

S-100 β蛋白主要存在于中枢神经系统的胶质细胞中，当中枢神经胶质细胞受损，血脑屏障功能出现障碍时可在血清中检测到，S-100 β是反应脑损伤特异和敏感的指标[7]。本研究结果表明，给予乌司他丁后患者血清S-100 β蛋白浓度较对照组明显降低，提示乌司他丁对腹腔热灌注化疗患者具有脑保护作用。

炎性反应是机体整体对疾病的的保护反应，机体致炎因子与抗炎因子失衡导致炎症过度激活将造成严重后果，引起多脏器功能受损[8]。本研究结果表明，给予乌司他丁后患者致炎因子及抗炎因子等方面表达水平降低，提示乌司他丁对腹腔热灌注化疗患者炎性应激产生一定的抑制作用。

综上所述，乌司他丁对腹腔热灌注化疗患者围术期具有良好脑保护和抗炎作用，值得在临床推广。

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[4] 彭龙希.乌司他丁在原位肝移植术中对脏器的保护作用[J].天津药学,2015(6):62-64.

[5] 王冰，李兵，胡世颉，等.乌司他丁对重型颅脑损伤患者神经保护作用[J].贵阳医学院学报,2014(5):660-663.

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责任编辑：牟冬生

Effect of Ulinastatin on Perioperative Aohyperthermic Perfusion of Brain Protection and Inflammatory Reaction in Patients with Chemotherapy

Chen Hu1,Wang Xiaoyun1,Yan Yuetao*1,Zhong Qi2, Zhang Zongze2

(1.DepartmentofAnesthesiology,BaoanMaternityandChildHealthHospitalofShenZhen,shenzhen,518100,China2.DepartmentofAnesthesiology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,430071,China)

Objective To observe the influence of ulinastatin for the cerebral protection and inflammatory reaction of patients underwent ontinuous hyperthermic peritoneal permsion chemother (HIPEC) surgery during the perioperative period，in order to understand the application value of ulinastatin in the patients underwent HIPEC.Methods 56 patients were randomized into 2 groups (n=28 each) using a random number table:control group (group C) and ulinastatin group (group Uli).28 patients in control group were treated with conventional perioperative treatment，28 patients in Uli group were treated with ulinastatin on the conventional perioperative treatment，then the arteriovenous blood O2difference and cerebral O2extraction rate，serum nerve function related indexes，pro-inflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines of two groups before the treatment and on 1st，3rd and 5th day after the treatment were analyzed and compared．Results There is no significant difference in serum nerve function related indexes，pro-inflammatory cytokines and anti-inflammatory cytokines between the two groups(P>0.05)，while those statistical indexes of observation group on 1st, 3rd and 5th day after the treatment were all significant better than those of control group(P<0.05)．The parameters of cerebral oxygen metabolism were all within the normal range in both groups. Conclusion Ulinastatin shows good effects on cerebral protection and inflammatory reaction of patients underwent HIPEC surgery during the perioperative period．

ulinastatin；HIPEC；cerebral protection；inflammatory reaction

宝安区2016科技计划项目(2016cx238)。

陈虎，男，硕士，主治医师，研究方向：器官保护；*

颜学滔，男，博士，副主任医师，研究方向：器官保护。

R735.5

A

1008-8164(2017)02-0015-03

2017-01-26