受试者工作特征曲线评估心房颤动患者口服华法林出血风险研究

刘明珠

天津市静海区医院(天津 301600)

受试者工作特征曲线评估心房颤动患者口服华法林出血风险研究

刘明珠

天津市静海区医院(天津 301600)

目的 应用国际标准化比值受试者工作特征曲线(ROC)评估非瓣膜心房颤动患者服用华法林抗凝时的出血风险。方法 选取天津市静海区医院2013年9月-2016年2月收治的用华法林抗凝的非瓣膜心房颤动患者111例为研究对象。其中抗凝过程中发生出血者28例(病例组)，无出血者83例(对照组)。检测两组患者国际标准化比值(INR)并根据贝叶斯定理绘制受试者工作特征曲线(Receiver operator characteristic curve, ROC)评估国际标准化比值判断非瓣膜心房颤动患者服用华法林抗凝时的出血风险的价值。结果 病例组与对照组华法林平均用量分别为(2.59±1.87)mg/d，对照组为(2.66±1.69)mg/d，比较无统计学意义(t=0.18,P>0.05)；病例组与对照组患者抗凝达标前INR分别为(3.88±0.90)和 (2.75±0.80)，病例组显著高于对照组(t=6.27,P<0.001)。INR最佳截断值为3.11，该值下预测出血的敏感性为76.8%，特异性为77.6%，ROC 曲线下面积为0.82。结论 国际标准化比值可作为非瓣膜心房颤动患者服用华法林抗凝出血的重要指标。

心房颤动；华法林；出血风险；安全性；国际标准化比值

在中国有房颤患者约800万左右，60岁以上是高发人群，房颤发病率随着年龄的增长而明显升高，中国60岁以下人口中房颤的发病率为1%，60岁以上人口发病率为3%～4%，80岁以上人口发病率为10%[1]。非瓣膜性心房颤动(Non-valve atrial fibrillation, NVAF)是临床上较为常见的房颤类型[2]。房颤患者发生缺血性脑卒中的风险是无房颤患者的5～10倍，进行抗凝治疗后房颤患者的脑卒中风险显著降低。因此，心律失常诊疗指南建议对房颤患者进行常规华法林抗凝治疗[3]。但华法林有效剂量个体差异较大，相同服用剂量可产生不同的抗凝效果，部分患者甚至出现出血风险。本研究对近年来收治的非瓣膜性房颤患者进行分析，检测患者国际标准化比值(INR)并根据贝叶斯定理绘制受试者工作特征曲线(Receiver operator characteristic curve, ROC)评估国际标准化比值判断非瓣膜心房颤动患者服用华法林抗凝时的出血风险的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取天津市静海区医院2013年9月-2016年2月收治的用华法林抗凝的非瓣膜心房颤动患者111例为研究对象。其中抗凝过程中发生出血者28例(病例组)，无出血者83例(对照组)。纳入标准：①根据房颤诊疗指南确诊为非瓣膜心房颤动患者；②患者病历完整，有随访记录；③记录患者出血事件发生时INR值；③患者采用华法林口服抗凝治疗至少1月以上；④口服华法林前无明显出凝血功能障碍；⑤肝肾功能基本正常。排除标准：①无完整病历记录；②同时口服其他抗凝药物；③瓣膜置换患者；④孕产妇。病例组与对照组患者一般情况见表1，两组患者临床基本资料无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

表1 两组患者的一般资料

1.2 方法

1.2.1 华法林(规格：每片3 mg，芬兰奥利安制药有限公司生产)，患者服药前先检查INR与出凝血功能，正常者给予华法林3 mg口服，1次/d。并观察患者服药期间不良反应，服药3 d后于清晨空腹抽取静脉血5 mL检查INR，INR未达标者加减华法林剂量，每次加减0.5 mg，患者目标INR为2.0～3.0之间，间隔3 d后复查INR，直至INR稳定在目标范围之内，INR稳定后每月复测定1次。

1.2.2 INR测定 患者服用华法林前、开始服用后1周或达到稳定目标INR前，每3 d检查1次，患者清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，(发生出血情况需紧急测INR时，紧急抽取2 mL外周静脉血)，置入采血管中，立即送实验室检测。检测仪器为ACL TOP凝血分析仪，购自美国贝克曼库尔特公司，采用凝固法(光学比浊测定)进行检测。

2 结果

2.1 华法林剂量及INR 病例组患者口服华法林剂量平均为(2.59±1.87)mg/d，对照组为(2.66±1.69)mg/d，两组比较差别无统计学意义(t=0.18,P>0.05)；病例组与对照组患者抗凝达标前INR分别为(3.88±0.90)和(2.75±0.80)，病例组显著高于对照组(t=6.27,P<0.001)，表2。

表2 两组华法林剂量及INR值比较

注：与对照组比较，*:P<0.05

2.2 INR评估出血价值 根据约登指数计算INR最佳截断值为3.11,该值下预测出血的敏感性为76.8%，特异性为77.6%。ROC 曲线下面积为0.82，见图2。

图2 INR作为出血风险指标的ROC曲线下面积

3 讨论

当前对于未能转复窦性心律的非瓣膜性房颤患者需要常规抗凝治疗已基本达成共识，但具体采用何种抗凝方案更为安全有效并无统一标准[4]。目前临床上最为常用的房颤患者抗炎药物为华法林。华法林为香豆素类抗凝剂，在体内有对抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用[5]。因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长，主要用于防治血栓栓塞性疾病。临床调查显示，华法林目前仍是治疗非瓣膜性心房颤动及预防脑栓塞的主要药物[6]。欧美指南建议75岁以下房颤患者对血栓栓塞事件的一级预防及二级预防国际标准化比值(INR)应控制在2.0～3.0,75岁以上房颤患者的出血风险增加，INR应控制在1.6～2.6[7]。国内文献报道华法林抗凝治疗将INR控制在1.7～2.5范围内是安全有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的疗效明显优于阿司匹林，但仍需进一步大量临床试验及循证医学提供证据[8]。而另有学者[9]认为国人华法林抗凝INR应调整在1.5～3.0之间为宜，INR>3.0出血事件明显增加，而INR<1.5是其抗凝效果并不理想。

本研究发现，出血组患者口服华法林剂量平均为(2.59±1.87)mg/d，对照组为(2.66±1.69)mg/d，两组患者华法林服用剂量并无明显差别，但在大致相同华法林剂量下出血组患者的INR值却明显高于对照组，提示华法林药代动力学可能存在明显的个体化差异。因此，为提高华法林抗凝的安全性，华法林抗凝个体化给药应是将来的研究方向。向倩等[10]报道2例基于基因检测技术上的华法林基因个体化给药方案。在该研究中他们通过2例不同基因型病例的华法林个体化治疗过程，研究结果认为，基因型检测对华法林治疗具有重要的指导作用。

本研究中以INR为参考指标，评估患者华法林抗凝出血风险，结果认为INR在预测抗凝患者出血风险方面有较高的敏感性和特异性，可作为预测出血的重要参考指标。因此，在临床工作中，对于应用华法林抗凝的患者不能单纯从药物剂量上判断患者是否存在出血风险，应密切关注患者INR水平，对于INR水平较高者应适当降低华法林剂量，避免发生严重出血事件。

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[2] La Meir M,Schietekatte S,van Loo I.Epicardial treatment of concomitant atrial fibrillation in non-mitral valve surgery[J].Annals of Cardiothoracic Surgery,2014,3(1):120-121.

[3] 医脉通.2014房颤指南之四大关键变化[J].心脑血管病防治,2014，14(3):181-182.

[4] 杨艳敏,颜红兵,朱俊,等.解读美国心脏协会/美国心脏病学学会/心律学会最新心房颤动治疗指南[J].中华心血管病杂志,2014,42(11):971-973.

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[7] 马长生.2012年欧洲心脏病学会心房颤动治疗指南更新解读[J].中国循环杂志,2012,27(z1):6-11.

[8] 陈柯萍.中国人心房颤动华法林抗凝治疗的目标INR范围究竟宜为多少?[J].心血管病学进展,2008,29(2):175-177.

[9] 孙艺红,胡大一.华法林对中国人心房颤动患者抗栓的安全性和有效性研究[J].中华内科杂志,2004,43(4):258-260.

[10] 向倩,王梓凝,谢秋芬,等.房颤患者的华法林基因个体化治疗[J].中国临床药理学杂志,2014,30(1):43-44.

责任编辑：牟冬生

Study on Hemorrhage Risk in Atrial Fibrillation Patients with Oral Warfarin by ROC

Liu Mingzhu

(TheTianjinJinghaiHospital,Tianjin301600,China)

Objective to evaluate the hemorrhage risk in atrial fibrillation patients with oral WarFarin by ROC.Methods 111cases of non-valve atrial fibrillation in our hospital from September 2013 to February 2016 were divided case group (28 cases with bleeding in the warfarin treatment and control group (28 cases without bleeding in the warfarin treatment). The international normalized ratio (INR) was tested in the two groups and the ROC curve was used to evaluate the diagnostic value of INR for hemorrhage.Results The average warfarin dosage in the case and control group were(2.59±1.87)mg/d and(2.66±1.69)mg/d without statistical difference (P>0.05). The INR in the case and control group were 3.88±0.90 and 2.75±0.80 before warfarin treatment but the INR in the case group was higher than that in the control group(t=6.27,P<0.001). The diagnostic sensitivity, specificity and area under the ROC curve were 76.8%, 77.6% and 0.82 with the best cut-off value of 3.11.Conclusion The INR was a good index for predicting the hemorrhage for non-valve atrial fibrillation patients who

warfarin.

atrial fibrillation;warfarin;hemorrhage risk;safety;international normalized ratio

刘明珠，女，主治医师，研究方向：心肌电生理研究。

R541.75

A

1008-8164(2017)02-0032-03

2017-01-19